I. ĐẠI CƯƠNG
Thụ tinh trong ống nghiệm (In vitro fertilization – IVF) là một phương pháp hỗ trợ sinh sản nhằm giúp trứng thụ tinh với tinh trùng bên ngoài buồng tử cung của người mẹ – trong phòng thí nghiệm với môi trường sinh học nhân tạo. Sau khi phôi hình thành sẽ được chuyển trở lại vào buồng tử cung. Quá trình phát triển của phôi và thai sẽ diễn ra bình thường trong tử cung người mẹ.
IVF là một chọn lựa tối ưu khi các phương pháp điều trị vô sinh khác thất bại.
II. CHỈ ĐỊNH
– Vô sinh do tắc ống dẫn trứng hai bên hoặc cắt hai vòi trứng sau phẫu thuật phụ khoa hay do thai ngoài tử cung.
– Vô sinh do lạc nội mạc tử cung.
– Vô sinh do bất thường về phóng noãn (không phóng noãn, kém phóng noãn, buồng trứng đa nang, người bệnh lớn tuổi).
– Vô sinh do bất thường tinh trùng nhẹ (tinh trùng ít, yếu, dị dạng) hoặc tinh dịch đồ bất thường.
– Vô sinh không rõ nguyên nhân.
– Thất bại nhiều chu kỳ với phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI).
III. ĐIỀU KIỆN THỰC HIỆN
Điều kiện để có thể thực hiện điều trị IVF gồm:
– Vợ: buồng tử cung bình thường và buồng trứng còn hoạt động.
– Chồng: tinh dịch đồ bình thường hoặc bất thường ở mức độ nhẹ và vừa.
IV. KỸ THUẬT THỰC HIỆN
Nguyên tắc của IVF là kích thích buồng trứng để nhiều nang noãn phát triển trong một chu kỳ. Sau đó chọc hút nang noãn để lấy noãn ra bên ngoài cơ thể. Cho tinh trùng và noãn tiếp xúc với nhau bên ngoài cơ thể (trong phòng thí nghiệm). Khi phôi được hình thành sẽ được chuyển trở lại buồng tử cung người phụ nữ để phát triển thành thai bình thường.
Một chu kì IVF thật sự bắt đầu từ khi có kinh nguyệt, và bao gồm các bước sau: kích thích buồng trứng, chọc hút trứng, thụ tinh giữa trứng và tinh trùng, nuôi cấy phôi trong môi trường, chuyển phôi vào buồng tử cung, hỗ trợ tử cung giúp phôi làm tổ và phát triển.
Trong một số trường hợp, có thể thực hiện thêm một số kỹ thuật khác:
– Bơm tinh trùng vào bào tương của trứng (ICSI) giúp tăng khả năng thụ tinh.
– Hỗ trợ phôi thoát màng (AH) giúp tăng cơ hội làm tổ của phôi.
– Đông phôi dự trữ.
Sự thành công của IVF phần lớn tuỳ thuộc vào sự phát triển của nhiều trứng cùng một lúc:
– Sử dụng thuốc nội tiết FSH và /hoặc LH nhằm mục đích có nhiều nang noãn cùng phát triển.
– Ngoài ra cần phải sử dụng thêm thuốc ngăn ngừa rụng trứng sớm.
– Buồng trứng có thể đáp ứng quá mức, hoặc ngược lại đáp ứng quá kém.
– Đôi khi phải sử dụng thuốc tránh thai uống để điều chỉnh vòng kinh.
– Test catheter trước chuyển phôi để xác định những khó khăn có thể gặp trong chuyển phôi.
Quy trình thực hiện IVF gồm các bước cụ thể như sau:
1. Kích thích buồng trứng với thuốc gonadotropin (Menogon, Menopur, Gonal-f, Puregon, Elonva)
2. Theo dõi nang noãn phát triển bằng siêu âm và xét nghiệm nồng độ nội tiết tố.
3. Trưởng thành nang noãn hoàn toàn (Pregnyl, IVF-C, Ovitrel).
4. Chọc hút trứng qua đường âm đạo.
5. Thụ tinh.
6. Chuyển phôi.
7. Bổ sung nội tiết tố.
8. Xét nghiệm thử thai và hỗ trợ thai giai đoạn sớm.
4.1. Kích thích buồng trứng
– Với phác đồ dài, bắt đầu tiêm thuốc GnRH từ ngày 21 của chu kỳ trước. Với phác đồ ngắn bắt đầu kích thích buồng trứng khi đang hành kinh.
– Một số thuốc thường dùng để kích thích buồng trứng là : Menogon, Menopur, Foligraf, IVF-M, Gonal-f, Puregon… Và có dùng thêm thuốc ngăn ngừa rụng trứng sớm là nhóm GnRH đối vận (Cetrotide, Orgalutran). Có thể kết hợp khởi động rụng trứng bằng GnRH đồng vận (Diphereline), dùng thuốc này nhằm giảm bớt tình trạng quá kích buồng trứng nặng.
– Hiện nay có nhiều phác đồ kích thích buồng trứng, mỗi phác đồ dựa vào một cơ chế sinh lý khác nhau dù cùng sử dụng một loại thuốc kể trên, có nhóm bệnh nhân đáp ứng với phác đồ này tốt hơn so với phác đồ khác. Tuy nhiên, đừng nghĩ rằng khi thay đổi phác đồ này sang phác đồ khác thì sẽ thay đổi từ đáp ứng kém sang đáp ứng tốt.
4.2. Theo dõi sự phát triển của nang noãn
Sự phát triển của nang noãn sẽ được đánh giá bằng cách siêu âm đường âm đạo và xét nghiệm nội tiết tố trong máu. Những khảo sát này sẽ được thực hiện nhiều lần trong chu kỳ IVF, và dựa vào kết quả này bác sĩ sẽ điều chỉnh liều thuốc phù hợp với sự phát triển của nang noãn.
Nang noãn thường được đánh giá là trưởng thành nếu kích thước trên siêu âm ≥ 18mm và E2 huyết thanh >350pg/ml/nang (có thể thay đổi tùy phác đồ kích thích).
4.3. Trưởng thành noãn hoàn toàn và tiêm hCG
Xác định ngày tiêm hCG thích hợp rất quan trọng. Bác sĩ sẽ lên kế hoạch vì thời điểm tiêm thuốc sẽ xác định thời gian chọc hút trứng.
Thường tiêm hCG khi có ít nhất 2 nang noãn ≥ 17mm.
4.4. Chọc hút trứng qua đường âm đạo
– Trứng sẽ được hút từ buồng trứng bằng kim dưới hướng dẫn của siêu âm.
– Chọc hút trứng được thực hiện khoảng 34-36 giờ sau khi tiêm hCG. Bác sĩ sẽ gây mê và tiêm thuốc giảm đau cho bệnh nhân để giảm bớt sự khó chịu xảy ra trong quá trình thực hiện thủ thuật. Hầu hết các bệnh nhân ngủ suốt quá trình thực hiện. Đầu dò siêu âm đường âm đạo dùng để quan sát buồng trứng và các nang noãn trong buồng trứng. Một kim dài có thể quan sát trên siêu âm sẽ hút dịch từng nang. Dịch hút được gồm có dịch nang, tế bào nang và trứng. Bác sĩ sẽ hút trứng và dịchMnang vào trong một ống nghiệm và nhân viên phôi học sẽ tìm tìm trứng trong dịch nang dưới kính hiển vi.
– Sau chọc hút có một số ít trường hợp xuất hiện ra máu âm đạo và căng tức bụng vài ngày sau. Thông thường, bệnh nhân sẽ hồi phục bình thường trong 1-2 ngày. Nếu bệnh nhân căng tức bụng, chướng bụng, nôn và buồn nôn, tiểu ít…. cần thông báo cho bác sỹ.
– Số lượng trứng chọc hút liên quan tới số lượng buồng trứng, vị trí buồng trứng có thể chọc hút và số lượng nang noãn phát triển khi kích thích buồng trứng. Trung bình mỗi bệnh nhân chọc hút được 8 đến 15 trứng.
4.5. Thụ tinh cho trứng và nuôi phôi
– Tinh trùng và trứng sẽ được đặt chung với nhau trong điều kiện đặc biệt (môi trường nuôi cấy, điều kiện nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng) để thụ tinh.
+ Môi trường nuôi cấy được tạo giúp thụ tinh bình thường và phôi phát triển trong giai đoạn sớm.
+ Nhờ nuôi dưỡng trong phòng thí nghiệm mà người ta nhận biết được phôi nào phát triển tốt, phôi phát triển kém hoặc không phát triển.
– Tinh trùng sẽ được lấy bằng cách thủ dâm vào buổi sáng ngày chọc hút, và tinh trùng sẽ được tách khỏi tinh dịch. Nếu bệnh nhân có khó khăn về việc lấy tinh trùng, anh ta có thể lựa chọn gửi đông tinh trùng trước đó xem như mẫu dự phòng và đôi khi đây là nguồn tinh trùng chính yếu.
– Sau khi trứng được chọc hút, trứng được chuyển qua phòng thí nghiệm để được giữ trong điều kiện có thể duy trì sự phát triển. Phôi được hỗ trợ phát triển trong đĩa hoặc ống nghiệm nhỏ có môi trường nuôi cấy giống như ở ống dẫn trứng và tử cung. Những đĩa chứa phôi này sẽ được đưa vào trong tủ cấy để đảm bảo nhiệt độ và nồng độ các loại khí như O2 ,CO2…
– Vài giờ sau khi trứng được hút ra, tinh trùng sẽ được đưa vào môi trường có trứng (IVF). Và trứng được nuôi tiếp trong tủ cấy. Những đĩa nuôi cấy này sẽ được khảo sát định kỳ để đánh giá sự phát triển của phôi.
– Những ngày sau IVF, phôi sẽ được kiểm tra các đặc điểm trong quá trình phát triển. Vào ngày một, phôi phát triển bình thường có đặc điểm là một tế bào có hai nhân – giai đoạn này gọi là hợp tử. Hai ngày sau IVF, phôi phân chia thành 4 tế bào. Và ngày thứ ba, phôi chứa 8 tế bào. Nếu nuôi đến ngày năm, phôi sẽ phát triển đến giai đoạn blastocyst (túi phôi) có từ 80 tế bào trở lên, có một khoang dịch và một khối tế bào bên trong.
– Một điều quan trọng cần lưu ý: bởi vì sẽ có một số trứng và phôi bất thường, nên đừng nghĩ rằng tất cả trứng sẽ thụ tinh và tất cả phôi sẽ phát triển bình thường. Cơ hội của phôi tạo thành thai liên quan tới sự phát triển bình thường của phôi, nhưng điều này không chắc chắn. Bởi vì, không phải tất cả phôi quan sát thấy phát triển bình thường cũng có bộ gen bình thường, và cũng không phải tất cả phôi phát triển chậm sẽ có bộ gen bất thường. Tuy nhiên, hình thái quan sát được dưới kính hiển vi là hướng dẫn hữu ích và phổ biến để chọn lựa những phôi tốt chuyển vào buồng tử cung.
– Mặc dù tất cả các bước đều làm tốt, nhưng có một số tình huống xảy ra trong phòng thí nghiệm làm không có thai:
+ Trứng không thụ tinh.
+ Một hoặc nhiều trứng thụ tinh bất thường, làm thay đổi bộ nhiễm sắc thể của phôi.
+ Trứng thụ tinh có thể thoái hoá trước khi phân chia thành phôi, hoặc phôi phát triển không trọn vẹn.
+ Nhiễm khuẩn hoặc sự cố trong phòng thí nghiệm có thể làm mất phôi hoặc làm hỏng một số hoặc tất cả trứng hay phôi.
+ Thiết bị trong phòng thí nghiệm có thể bị hư, và hoặc mất điện kéo dài có thể xảy ra, điều này có thể phá huỷ trứng, tinh trùng và phôi.
+ Những tình huống bất ngờ khác có thể ảnh hưởng bất kỳ giai đoạn nào hoặc làm trở ngại sự hình thành thai.
4.6. Chuyển phôi
– 2-3 ngày sau chọc hút trứng, những phôi đẹp sẽ được lựa chọn để chuyển.
+ Số lượng phôi chuyển ảnh hưởng tỉ lệ có thai và tỉ lệ đa thai.
+ Tuổi người mẹ và hình thái của phôi ảnh hưởng nhiều nhất lên kết quả có thai.
+ Những phôi không chuyển còn lại nếu đủ chất lượng sẽ được đông lạnh và có thể chuyển vào những chu kỳ kế tiếp.
– Phôi thường được chuyển vào ngày 3 hoặc ngày 5 sau chọc hút trứng. Bác sĩ sẽ đưa một ống mềm qua cổ tử cung vào trong tử cung và đặt phôi trong lòng tử cung. Trong suốt quá trình này thường không cần phải gây mê, và bệnh nhân sẽ xuất viện sau khi nằm nghỉ vài giờ.
4.7. Bổ sung nội tiết tố
– Phôi có thể làm tổ thành công trong buồng tử cung tuỳ thuộc vào sự hỗ trợ nội tiết tố đầy đủ. Progesterone được dùng thường quy vì lý do này.
– Bổ sung progesterone có thể bằng thuốc uống, thuốc tiêm hoặc đặt âm đạo và trong một số trường hợp phải phối hợp nhiều cách. Bắt đầu bổ sung thuốc vào ngày chọc hút. Thông thường các tế bào trong nang trứng sẽ sản xuất progesterone sau chọc hút. Khi chọc hút các tế bào này có thể bị lấy đi cùng với trứng. Bổ sung progesterone sẽ giúp nội mạc chuẩn bị tốt để đón nhận phôi làm tổ.
– Thuốc được sủ dụng mỗi ngày cho đến ngày thực hiện xét nghiệm βhCG. Nếu xét nghiệm có thai sẽ phải dùng liên tục progesterone thêm vài tuần.
4.8. Thử thai và hỗ trợ thai giai đoạn sớm
– Cần phải làm xét nghiệm thử thai cho dù có ra huyết âm đạo nhiều hay ít. Xét nghiệm này giúp chẩn đoán xác định có thai và được thực hiện 10-14 ngày sau chuyển phôi. Có thể làm lại xét nghiệm sau hai ngày nếu kết quả dương tính. Nếu xét nghiệm âm tính, bác sĩ sẽ hướng dẫn ngừng thuốc progesterone.
– Theo dõi sát thai kỳ là cần thiết nhằm xác định có sẩy thai hoặc thai ngoài tử cung hoặc tình trạng đa thai để có điều trị thích hợp. Dùng nội tiết Progesterone hỗ trợ hoàng thể thai nghén.
V. NGUY CƠ
Tuy IVF thường được xem là một kỹ thuật tương đối an toàn, nhưng những người phụ nữ khi tham gia vào IVF vẫn có thể gặp một số nguy cơ như thất bại, quá kích buồng trứng, đa thai hay thai ngoài tử cung.
5.1. Thất bại
– Tuy không ảnh hưởng nhiều đến sức khỏe, thất bại trong điều trị vô sinh có thể là một gánh nặng về mặt tâm lý cho người phụ nữ.
– Nguyên nhân thất bại:
+ Thất bại có thể xảy ra ở khâu kích thích buồng trứng, dẫn đến không có hoặc có ít nang. Thống kê cho thấy khi chỉ có 2 – 3 nang noãn phát triển, tỷ lệ thành công của chu kỳ đó rất thấp. Tình trạng này thường xuất hiện ở những người nữ lớn tuổi, lạc nội mạc tử cung, bất thường nội tiết. Trong trường hợp này, ở những chu kỳ sau, có thể tăng liều thuốc kích thích buồng trứng, hoặc thay đổi phác đồ điều trị. Trong một số trường hợp, xin trứng có thể là giải pháp cuối cùng.
+ Thất bại còn có thể do không có phôi để chuyển. Trong trường hợp này, nguyên nhân có thể là do thụ tinh bất thường hoặc không có thụ tinh. Ngoài ra, thụ tinh vẫn có thể xảy ra bình thường, phôi được hình thành nhưng ngưng phát triển. Không ít trường hợp sau chuyển phôi vẫn không có thai, vì thất bại trong quá trình làm tổ (phôi không bám được vào niêm mạc tử cung). Đối với những trường hợp này, hướng giải quyết có thể là thụ tinh bằng tiêm tinh trùng vào trứng (ICSI) hoặc tăng số lượng phôi chuyển. Nghiên cứu cho thấy đối với kỹ thuật ICSI, tỷ lệ trứng thụ tinh tăng cao hơn, đặc biệt trong những trường hợp chất lượng tinh trùng kém. Ngoài ra với những trường hợp liên tiếp thất bại, mà nguyên nhân thường được cho là do chất lượng của trứng, giải pháp cuối cùng là xin trứng từ những người còn trẻ.
5.2. Quá kích buồng trứng
– Đây là tình trạng đáp ứng quá mức của buồng trứng với thuốc kích thích và là một trong những nguy cơ thường gặp nhất của kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Phụ nữ với hội chứng buồng trứng đa nang là một trong những đối tượng dễ bị quá kích buồng trứng.
– Có nhiều hướng để dự phòng và hạn chế tần suất của quá kích buồng trứng thể nặng. Trong trường hợp bệnh nhân có nguy cơ cao, chu kỳ IVF có thể tạm ngưng (không tiêm hCG và không chọc hút trứng). Trong những chu kỳ tiếp theo, bệnh nhân có thể được giảm liều kích thích hoặc được theo dõi sát hơn. Quá kích buồng trứng còn có thể xuất hiện ở giai đoạn muộn, khi người phụ nữ có thai, do hCG được tiết ra từ thai nhi. Để dự phòng tình trạng này, phôi hình thành sẽ không được chuyển vào chu kỳ đó mà được trữ lạnh và chuyển lại vào tử cung trong các chu kỳ tiếp theo. Ngoài ra, kỹ thuật “Nuôi trứng trong ống nghiệm” (In Vitro Maturation), với lợi điểm là không phải sử dụng hCG, cũng có thể được áp dụng như một biện pháp điều trị vô sinh ở những bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ quá kích buồng trứng, đặc biệt là những bệnh nhân với hội chứng buồng trứng đa nang.
5.3. Đa thai
– Đa thai là tình trạng có nhiều hơn một thai cùng lúc phát triển trong tử cung.
Không như trong các chu kỳ tự nhiên khi chỉ có 1 (hoặc thỉnh thoảng 2) phôi có mặt trong lòng tử cung, trong các chu kỳ IVF, để đảm bảo tỷ lệ thành công, nhiều hơn một phôi sẽ được chuyển vào tử cung. Do đó, tỷ lệ đa thai thường tăng cao hơn so với các chu kỳ tự nhiên, thay đổi từ 19% đến 42%, tùy theo tuổi của người vợ.
– Hiện nay, để giảm tỷ lệ đa thai, chuyển phôi vào giai đoạn trễ, ngày 5 sau thụ tinh, được xem là một trong những biện pháp phòng ngừa có hiệu quả. Tuy nhiên, trong kỹ thuật này, nguy cơ không có phôi để chuyển (do thoái hóa, ngưng phát triển trong quá trình nuôi cấy) thường xuất hiện. Giảm thiểu số lượng phôi chuyển ở những bệnh nhân tiên lượng tốt cũng là một hướng đang được xem xét. Ngoài ra, kỹ thuật giảm thai, thông qua hướng dẫn của siêu âm đầu dò âm đạo, cũng là một phương pháp để giảm tỷ lệ đa thai được áp dụng ở nhiều trung tâm trên thế giới.
5.4. Một số nguy cơ khác
– Trong các chu kỳ IVF, thống kê cho thấy tỉ lệ thai ngoài tử cung tăng cao hơn so với những chu kỳ tự nhiên từ 2 đến 3 lần (4% – 5,8%), đặc biệt trong những trường hợp có bất thường ở vòi trứng. Thai ngoài tử cung là tình trạng thai làm tổ ở một vị trí khác ngoài tử cung, thường là trong vòi trứng. Tuy nhiên, siêu âm và theo dõi thai định kỳ ngay từ giai đoạn sớm giúp phát hiện và xử trí kịp thời các trường hợp này.
– Ngoài ra, các tỷ lệ như dị dạng thai nhi và sẩy thai gần như không đổi so với những cặp vợ chồng có thai tự nhiên.
VI. KẾT QUẢ VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
Tỉ lệ thành công thay đổi khoảng 30 – 40% mỗi chu kỳ. Bệnh nhân lớn tuổi, tỉ lệ có thai thấp hơn và tỉ lệ sẩy thai cao hơn. Nếu thực hiện đúng chỉ định và phương pháp, tỉ lệ có thai sau 6 lần điều trị có thể lên đến 80 – 90%.
VII. THỜI GIAN VÀ CHI PHÍ ĐIỀU TRỊ
– Thời gian: khoảng 3-4 tuần cho một chu kỳ.
– Chi phí: 40-60 triệu đồng một chu kỳ (tùy theo phác đồ và sự đáp ứng thuốc của bệnh nhân).
