LƠ XÊ MI CẤP
I. ĐẠI CƯƠNG
Lơ xê mi cấp là một nhóm bệnh máu ác tình. Đặc trưng của bệnh là sự tăng sinh một loại tế bào non – ác tính (tế bào blast), nguồn gốc tại tuỷ xương. Có nhiều yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ mắc Lơ xê mi cấp, như: tia xạ, hoá chất, virus HTLV1; HTLV2, yếu tố di truyền, Lơ xê mi cấp thứ phát sau hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS), hội chứng tăng sinh tủy (MPD); sau dùng thuốc hóa chất.
II. CHẨN ĐOÁN
2.1. Triệu chứng lâm sàng
– Hội chứng thiếu máu.
– Hội chứng xuất huyết: Thường do giảm tiểu cầu đơn thuần, xuất huyết tự nhiên, hay gặp ở da – niêm mạc, nặng hơn có thể gặp xuất huyết nội tạng. Đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC), đặc biệt hay gặp trong Lơ xê mi cấp thể tiền tủy bào.
– Hội chứng nhiễm trùng: Sốt, viêm loét miệng họng, viêm phổi, nhiễm trùng da…
– Hội chứng thâm nhiễm: Gan, lách, hạch to, phí đại lợi, thâm nhiễm da, thâm nhiễm thần kinh trung ương…
– Có thể gặp triệu chứng tắc mạch do tăng bạch cầu.
– Biểu hiện toàn thân do bệnh lý ác tính: Mệt mỏi, gầy sút, suy sụp nhanh.
2.2. Triệu chứng cận lâm sàng
2.2.1. Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi
– Thiếu máu bình sắc, hồng cầu kìch thước bính thường, hồng cầu lưới giảm;
– Số lượng bạch cầu thường tăng, nhưng có thể bính thường hoặc giảm; gặp một tỷ
lệ tế bào non (tế bào blast) – ác tính;
– Số lượng tiểu cầu giảm.
2.2.2. Xét nghiệm tủy xương
– Tuỷ đồ là xét nghiệm quyết định chẩn đoán. Xét nghiệm tủy đồ cho thấy các tế bào blast chiếm tỷ lệ ≥ 20% các tế bào có nhân trong tủy, các dòng hồng cầu, bạch cầu hạt và mẫu tiểu cầu bị lấn át bởi tế bào blast.
– Sinh thiết tuỷ xương được chỉ định trong trường hợp chọc hút tuỷ không chẩn
đoán xác định được do tủy nghèo tế bào.
2.2.3. Xét nghiệm dấu ấn miễn dịch của tế bào non – ác tính
2.2.4. Xét nghiệm nhiễm sắc thể và gen có thể gặp một số bất thường:
– Với AML: NST t(8;21), t(15;17), inv(16) (tương ứng với các đột biến gen AML1/ETO, PML/RARD, CBFβ/MYH11), đột biến gen MLL, FLT3 (FLT3-ITD).
– Với ALL: NST Ph – t(9;22)) và/hoặc gen bcr-abl, bất thường NST t(4;11), t(1;19), t(12;21), t(11;19)… hoặc tái tổ hợp gen MLL.
2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán
2.3.1. Chẩn đoán xác định
– Dựa vào triệu chứng lâm sàng điển hình của bệnh;
– Xét nghiệm tuỷ đồ thấy tế bào blast t 20% tế bào có nhân trong tuỷ.
2.3.2. Chẩn đoán thể bệnh và xếp loại Lơ xê mi cấp
Chẩn đoán thể bệnh Lơ xê mi cấp dựa vào các bảng xếp loại của WHO và FAB.
a. Xếp loại Lơ xê mi cấp theo FAB 1986 có bổ sung
– Lơ xê mi cấp dòng tủy: chia thành 8 thể, từ M0 đến M7.
– Lơ xê mi cấp dòng lympho: chia thành 3 thể, từ L1 đến L3.
b. Xếp loại Lơ xê mi cấp dòng tủy theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) 2008
– Lơ xê mi cấp dòng tuỷ có những bất thường vật chất di truyền tái diễn:
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với t(8;21)(q22;q22): Gen AML1/ETO.
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với inv(16)(p13.1q22): Gen CBFβ/MYH11.
+ Lơ xê mi cấp tiền tủy bào với t(15;17)(q22;q12): Gen PML/RARα.
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với t(9;11)(p22;q23): Gen MLLT3/MLL.
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với t(6;9)(p23;q34): Gen DEK/NUP214.
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với inv(3)(q21;q26.2): Gen RPN1/EVI1.
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy (dòng mẫu tiểu cầu) với t(1;22)(p13;q13): Gen RBM15- MKL1.
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy có biến đổi gen NPM1.
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy có biến đổi gen CEBPA.
– Lơ xê mi cấp dòng tuỷ có liên quan với hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS hoặc MPD/MDS).
– Lơ xê mi cấp dòng tuỷ có liên quan đến điều trị.
– Lơ xê mi cấp dòng tuỷ không xếp loại được theo các cách khác (tương tự xếp loại theo FAB).
– Sarcoma tủy.
– Tăng sinh dòng tủy có liên quan đến hội chứng Down.
– Tân sản tế bào tua non dạng tương bào.
2.3.3. Chẩn đoán phân biệt
Lơ xê mi cấp cần được chẩn đoán phân biệt với phản ứng giả Lơ xê mi gặp trong nhiễm trùng, ung thư di căn tủy xương, hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS), hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tình (MPD)…
III. ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI CẤP
– Điều trị Lơ xê mi cấp là một phương pháp điều trị chuyên khoa sâu. Do đó, việc điều trị chỉ có thể được thực hiện ở các cơ sở chuyên ngành huyết học, do bác sĩ được đào tạo chuyên ngành huyết học và có kinh nghiệm điều trị hóa chất/ ghép tế bào gốc tạo máu thực hiện.
– Các cơ sở y tế không phải chuyên khoa huyết học chủ yếu thực hiện việc phát hiện, chẩn đoán bệnh, điều trị ban đầu trước khi chuyển lên tuyến chuyên khoa, cũng như theo dõi người bệnh ngoại trú giữa các đợt điều trị hóa chất và sau khi ghép tế bào gốc tạo máu.
– Do vậy, trong bài này chúng tôi chỉ mô tả nguyên tắc điều trị, nguyên tắc theo dõi điều trị và một số phác đồ điều trị thường dùng để tham khảo.
3.1. Điều trị Lơ xê mi cấp dòng tủy (AML) trừ thể tiền tủy bào (APL)
3.1.1. Phác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn
a. Đối với người bệnh dưới 60 tuổi
Phác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn bao gồm: Phác đồ tấn công (điều trị cảm ứng) “3+7”, củng cố bằng cytarabin liều cao (HDAC) 4 đợt. Cụ thể như sau:
– Phác đồ “3+7”:
+ Daunorubicin 45-60 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-3; hoặc Idarubicin 12mg/m2/ngày x 3 ngày;
+ Ara-C 100-200 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-7.
– Phác đồ cytarabin liều cao:
+ Ara-C 3.000 mg/m2 da/12 giờ x 2 lần/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1, 3, 5.
– Lơ xê mi cấp dòng mono hoặc tủy-mono hoặc dòng tủy có số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán > 50G/L cần được điều trị dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương.
b. Đối với người bệnh trên 60 tuổi
Tùy theo thể trạng người bệnh, có thể sử dụng cytarabin liều thấp (100 mg/m2 da/ngày trong 5-7 ngày), hoặc phác đồ “3+7” giảm số ngày điều trị (“2+5”), hoặc cytarabine liều thấp (tiêm dưới da) + Purinethol/ Azacitibine/ Decitabine/Clofarabine cho người bệnh trên 70 tuổi.
3.1.2. Điều trị Lơ xê mi cấp dòng tủy tái phát, kháng thuốc
Với Lơ xê mi cấp dòng tủy tái phát hoặc kháng thuốc, có thể sử dụng các phác đồ hóa trị liệu liều cao như phác đồ ADE, FLAG-IDA, Mito-FLAG, CLAG, HAM, cytarabin + mitoxantron; hoặc phác đồ cytarabin liều cao; nên tiến tới ghép đồng loại nếu đủ điều kiện.
– Phác đồ FLAG-IDA: Điều trị 1-2 đợt.
+ Fludarabin 25-30 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5;
+ Cytarabin 2.000 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5;
+ G-CSF 5 mcg/kg cân nặng/ngày, tiêm dưới da từ ngày 6 đến khi phục hồi bạch cầu hạt trung tính (> 1,5G/L);
+ Idarubicin 10 mg/m2 da/ngày, tiêm tĩnh mạch ngày 1-3.
3.1.3. Chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại (chi tiết xin xem bài Ghép tế bào gốc tạo máu)
– AML nguy cơ thấp nên được điều trị hóa chất. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại được chỉ định sau khi tái phát và đã điều trị đạt lui bệnh hoàn toàn lần 2.
– AML nguy cơ hoặc cao ìt khi đáp ứng tốt với hóa trị liệu vì thế nên chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại sau lui bệnh hoàn toàn lần 1.
3.2. Điều trị Lơ xê mi cấp thể tiền tủy bào (APL)
– Phác đồ tấn công CALGB 9710:
+ Người lớn: ATRA (45 mg/m2 da/ngày đến khi lui bệnh hoàn toàn: Tối đa 90 ngày); Trẻ em: ATRA 25mg/m2 da/ngày chia hai lần;
+ Daunorubicin 50 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-6;
+ Ara-C 200 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-9.
– Điều trị củng cố: 2-3 đợt:
+ ATRA: người lớn 45 mg/m2 da/ngày; trẻ em: 25mg/m m2 da/ngày, đường uống ngày 1-7;
+ Daunorubicin 50 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-5.
– Điều trị duy trì bằng ATRA 45 mg/m2 da đường uống hàng ngày trong 15 ngày mỗi 3 tháng, mercaptopurine 60 mg/m2 da 1 lần hàng ngày và methotrexate 20 mg/m2 da 1 lần hàng tuần trong 2 năm.
– Đối với Lơ xê mi cấp tiền tủy bào tái phát, lựa chọn điều trị bằng Arsenic trioxide (ATO) với liều: ATO 0,15 mg/kg/ngày đến khi lui bệnh hoàn toàn trong tủy xương, tối đa 60 liều, trung bình 35 liều. Điều trị củng cố bằng ATO với liều như trên, 25 liều trong vòng 5 tuần.
– Đối với người bệnh trên 60 tuổi: điều trị ATRA đơn độc hoặc ATO.
3.3. Điều trị Lơ xê mi cấp dòng lympho ở người lớn
3.3.1. Nguyên tắc điều trị
– Dựa trên các tiêu chí: Lâm sàng, miễn dịch, tế bào di truyền, đáp ứng với điều trị tấn công mà chia làm 2 nhóm: Nhóm nguy cơ tiêu chuẩn và nhóm nguy cơ cao;
– Liệu trính điều trị: Tấn công (điều trị cảm ứng), củng cố, dự phòng thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương, điều trị duy trì. Bên cạnh các phác đồ mô tả dưới đây, có thể tham khảo sử dụng một số phác đồ mới như GRAALL 2005 – điều trị ALL có NST Ph(-) và hóa trị liệu liều cao/phân liều (phác đồ Hyper-CVAD) phối hợp với imatinib cho ALL có NST Ph(+), hóa trị liệu phối hợp với rituximab cho ALL có CD20(+).
3.3.2. Phác đồ điều trị
a. Phác đồ điều trị tấn công ALL
– Phác đồ tấn công (theo International ALL trial MRC UKALL E2993):
Điều trị cảm ứng pha 1 (tuần 1-4):
+ Daunorubicin 60 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch trong 30 phút ngày 1, 8, 15, 22;
+ Vincristin 1,4 mg/m2 da, đường tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22;
+ Methylprednisone 60 mg/m2 da, đường uống ngày 1-28;
+ Asparaginase 10.000 IU, đường tĩnh mạch ngày 17-28;
+ Methotrexate 12,5 mg, tiêm tủy sống ngày 15.
Điều trị cảm ứng pha 2 (tuần 5-8):
+ Cyclophosphamid 650 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 15, 29;
+ Cytarabin 75 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-4, 8-11, 15-18, 22-25;
+ Mercaptopurin 6 mg/m2 da, đường uống ngày 1-28;
+ Methotrexate 12,5 mg, tiêm tủy sống ngày 1, 8, 15, 22.
Điều trị tăng cường kết hợp với dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương (3 đợt) sau điều trị cảm ứng:
+ Methotrexate 3.000 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 22 (kèm theo dự phòng biến chứng bằng folinic acid);
+ Asparaginase 10.000 IU, đường uống ngày 2, 9, 23.
– Với ALL có NST Ph dương tình
Imatinib 800 mg/ngày đường uống, hoặc thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2 (nilotinib, dasatinib). Phối hợp với prednisone 40 mg/m2/ngày đường uống ngày 1-45 hoặc hóa trị liệu (phác đồ Hyper-CVAD).
b. Điều trị củng cố
Phác đồ củng cố (theo International ALL trial MRC UKALL E2993):
– Chu kỳ 1:
+ Cytarabin 75 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5;
+ Etoposid 100 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5;
+ Vincristin 1,4 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22;
+ Dexamethason 10 mg/m2 da, đường uống ngày 1-28.
– Chu kỳ 2+4:
+ Cytarabin 75 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5;
+ Etoposide 100 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5.
– Chu kỳ 3:
+ Daunorubicin 25 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22;
+ Cyclophosphamid 650 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 29;
+ Cytarabine 75 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 31-34, 38-41;
+ Thioguanin 60 mg/m2 da, đường uống ngày 29-42.
c. Điều trị duy trì
– Phác đồ điều trị duy trì (theo International ALL trial MRC UKALL E2993): Điều trị duy trí kéo dài trong 2,5 năm.
+ Vincristin 1,4 mg/m2 da/ngày, đường tĩnh mạch mỗi 3 tháng;
+ Methylprednisone 60 mg/m2 da/ngày, uống ngày 1-5 mỗi 3 tháng;
+ Mercaptopurine 75 mg/m2 da/ngày, uống hàng ngày;
+ Methotrexate 20 mg/m2 da, uống hàng tuần.
d. Điều trị dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương
– Phác đồ dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương (theo ALL 05/93):
+ Methotrexate 15 mg tiêm tuỷ sống ngày 1;
+ Cytarabine 40 mg tiêm tuỷ sống ngày 1;
+ Dexamethason 4 mg tiêm tuỷ sống ngày 1. e. Hóa trị liệu liều cao/ phân liều
Thường được sử dụng với ALL tái phát hoặc các thể ALL đáp ứng kém với hoá trị liệu liều tiêu chuẩn (mature B-ALL, Burkit leukemia). Phác đồ thường dùng là Hyper- CVAD, bao gồm 6-8 đợt điều trị, không điều trị duy trì.
Phác đồ Hyper – CVAD:
Phác đồ Hyper – CVAD bao gồm 6-8 đợt điều trị, chia thành 2 course A và B; điều trị xen kẽ.
– Course A:
+ Cyclophosphamid 300mg/m2 da truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, mỗi 12 giờ, ngày 1,2, 3;
+ Methotrexate 12 mg, tiêm tủy sống ngày thứ 2;
+ Doxorubicin 50 mg/m2 da, tiêm tĩnh mạch ngày thứ 4;
+ Vincristine 2mg, tiêm tĩnh mạch ngày thứ 4 và ngày 11;
+ Dexamethasone 40 mg/ngày, tiêm tĩnh mạch hoặc uống từ ngày 1 đến ngày 4 và ngày 11 đến ngày 14;
+ Cytarabine 70 mg, tiêm tủy sống ngày thứ 7.
– Course B:
+ Methotrexate 1.000mg/m2 da, truyền tĩnh mạch trong vòng 24 giờ ngày thứ nhất
(kèm theo dự phòng biến chứng bằng folinic acid);
+ Cytarabin 3.000mg/m2 da, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, mỗi 12 giờ, vào ngày 2 và 3.
3.4. Điều trị hỗ trợ
– Chống thiếu máu, xuất huyết bằng các chế phẩm máu.
– Dự phòng và điều trị nhiễm trùng bằng kháng sinh và yếu tố kích thích sinh máu.
– Phòng ngừa hội chứng tiêu khối u bằng allopurinol, truyền dịch, lợi niệu, kiềm hoá nước tiểu.
– Gạn bạch cầu khi số lượng bạch cầu quá cao (trên 100 x 109/L).
3.5. Theo dõi đáp ứng điều trị
– Tiêu chuẩn lui bệnh về huyết học: Bằng xét nghiệm tủy đồ (4 tuần sau khi kết thúc điều trị) theo tiêu chuẩn của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ (1990):
+ Lui bệnh hoàn toàn: Lâm sàng ổn định, số lượng bạch cầu trung tính > 1,5G/L, Hematocrit > 0,3 l/l, số lượng tiểu cầu > 100G/L, không còn tế bào blast ở máu ngoại vi, tỷ lệ tế bào blast trong tủy xương < 5%, trên nền tủy sinh máu bính thường.
+ Lui bệnh không hoàn toàn: Tỷ lệ tế bào blast ở tủy xương từ 5- 20%.
+ Không lui bệnh: Tỷ lệ tế bào blast ở tủy xương > 20%.
– Phát hiện tồn dư tối thiểu của bệnh: kỹ thuật đếm tế bào dòng chảy đa màu
(ngưỡng phát hiện < 1 x 10-4.), kỹ thuật PCR định lượng (ngưỡng phát hiện < 1 x 10-5/6).
