ĐA U TUỶ XƯƠNG

ĐA U TUỶ XƯƠNG

I. ĐẠI CƯƠNG

Đa u tủy xương (Multiple Myeloma: MM) là một bệnh ung thư huyết học, đặc trưng bởi sự tăng sinh ác tình tế bào dòng plasmo tiết ra protein đơn dòng trong huyết thanh và nước tiểu.

II. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng

– Thiếu máu: Khoảng 70% người bệnh mới chẩn đoán có thiếu máu.

– Tổn thương xương: Khoảng 60%; biểu hiện: Đau xương, gãy xương và u xương.

– Suy thận: Chiếm 20%, trong đó khoảng 10% người bệnh mới chẩn đoán có suy thận nặng cần phải chạy thận nhân tạo.

– Tăng canxi máu: biểu hiện: Táo bón, buồn nôn, suy thận…

– Bệnh lý thần kinh: Có 3 loại tổn thương thường gặp: Chèn ép rễ – tuỷ sống, bệnh lý thần kinh ngoại biên, thâm nhiễm thần kinh trung ương.

– Nhiễm trùng: nhiễm trùng tái diễn.

– Tăng độ quánh máu: Khó thở, xuất huyết võng mạc, chảy máu mũi…

2.2. Cận lâm sàng

– Xét nghiệm tủy xương:

+ Tăng tỷ lệ tế bào dòng plasmo. Ngoài ra, có thể thấy tăng hủy cốt bào, giảm tạo cốt bào; hính ảnh rối loạn sinh tủy thứ phát…

+ Xét nghiệm FISH (fluorescence in situ hybridization: Lai huỳnh quang tại chỗ): Phát hiện các tổn thương t(14;16), t(11;14), t(6;14), t(4;14), t(14;20) và del 13; del 17…

+ Phân tìch dấu ấn miễn dịch (immunophenotypic): Điển hính CD138+, CD56+; có khoảng 20% có CD20+.

+ Sinh thiết mô, nhuộm hóa mô miễn dịch, chẩn đoán u tương bào (khi có u).

– Điện di protein huyết thanh và nước tiểu: Phát hiện protein đơn dòng; điện di miễn dịch phát hiện thành phần đơn dòng của các chuỗi nặng và nhẹ.

– Xét nghiệm sinh hoá: Có thể có: Tăng protid máu toàn phần; giảm albumin; tăng globulin, β2-microglobulin, creatinine và canxi huyết thanh. Định lượng globulin miễn dịch IgG, IgA, IgM và đo chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh và nước tiểu. Xét nghiệm protein Bence-Jone, định lượng protein nước tiểu/ 24h.

– Chẩn đoán hính ảnh:

+ Chụp X-quang xương (cột sống, xương chậu, xương sọ, xương sườn…): Có tổn thương tiêu xương.

+ Chụp cộng hưởng từ hoặc chụp cắt lớp vi tình: Có thể cần thiết trong những trường hợp có biểu hiện triệu chứng đau xương nhưng chụp X-quang không thấy tổn thương.

+ Chụp PET/CT hoặc PET/MRI: Phát hiện những tổn thương mới, tổn thương ngoài tuỷ hoặc chèn ép tuỷ sống.

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán: Các xét nghiệm trên cho phép chẩn đoán các thể bệnh

Đa u tủy xương theo hiệp hội Đa u tủy xương quốc tế năm 2009, gồm:

– Bệnh lý gamma đơn dòng có ý nghĩa không xác định (monoclonal gammopathy of undetermined significance: MGUS);

– Đa u tủy xương tiềm tàng (smouldering multiple myeloma: SMM);

– Đa u tủy xương có triệu chứng (multiple myeloma: MM).

Bảng 1. Tiêu chuẩn chẩn đoán cho các thể bệnh Đa u tủy xương

Thể bệnh	Tiêu chuẩn
MGUS	Tất cả 3 tiêu chuẩn sau: – Protein đơn dòng trong huyết thanh < 3 g/dl, – Tế bào dòng plasmo trong tuỷ xương < 10%, và – Không thấy tổn thương cơ quan (tăng calci máu, suy thận, thiếu máu và tổn thương xương).
SMM	Cả hai tiêu chuẩn sau: – Protein đơn dòng trong huyết thanh (IgG hoặc IgA) ≥ 3 g/dl và/hoặc các tế bào dòng plasmo trong tuỷ xương ≥ 10 %, và – Không thấy tổn thương cơ quan.
MM	Tất cả các tiêu chuẩn sau: – Tế bào dòng plasmo trong tuỷ xương ≥ 10% hoặc sinh thiết chứng minh có u tế bào dòng plasmo, và – Có tổn thương cơ quan có thể là do rối loạn tăng sinh tế bào dòng plasmo: + Tăng calci máu: Canxi huyết thanh > 11,5 mg/dl. + Suy thận: Creatinine huyết thanh > 1,73 mmol/l (hoặc > 2 mg/dl) hoặc độ thanh thải creatinin ước tình < 40 ml/phút. +Thiếu máu: Bính sắc, hồng cầu bính thường với hemoglobin < 2 g/dl dưới mức giới hạn bính thường hoặc hemoglobin < 10 g/dl. + Tổn thương xương: Loãng xương, tiêu xương nặng hoặc gãy xương bệnh lý

2.4.  Phân  chia  giai  đoạn:  Theo  hệ  thống  phân  chia  giai  đoạn  quốc  tế  (The International Staging System: ISS)

Bảng 2. Hệ thống phân chia giai đoạn quốc tế ISS

Giai đoạn	Tiêu chuẩn
I	β2Microglobulin < 3,5 mG/L. Albumin ≥ 3,5 g/dl.
II	β2Microglobulin < 3,5 mG/L và  albumin < 3,5 g/dl, hoặc: β2Microglobulin 3,5 – 5,5 mG/L và nồng độ albumin bất kỳ.
III	β2Microglobulin  ≥ 5,5 mG/L.

2.5. Phân nhóm nguy cơ theo di truyền tế bào

Phân nhóm theo tổn thương di truyền của Mayo Clinic giúp định hướng điều trị

Bảng 3. Các nhóm nguy cơ theo di truyền tế bào

Nguy cơ thấp	Nguy cơ trung bình	Nguy cơ cao
– Đa bội (Hyperdiploidy) – t (11;14) – t (6;14)	– t (4;14) – Del 13 hay thiểu bội (Hypodiploidy)	– Del 17p – t (14;16) – t (14;20)

2.6. Chẩn đoán phân biệt

– U tế bào dòng plasmo ngoài tuỷ: Tăng sinh tế bào dòng plasmo thể hiện trên sinh thiết tổn thương ở xương hay phần mềm, không có bằng chứng của tăng sinh tế bào dòng plasmo trong tuỷ xương trên tuỷ đồ và sinh thiết.

– Lơ xê mi tế bào dòng plasmo: Có thể nguyên phát hay thứ phát sau Đa u tủy xương, được chẩn đoán khi máu ngoại vi có tỷ lệ tế bào dòng plasmotrên 20% hay số lượng tuyệt đối > 2 G/L.

– Bệnh Waldenstrom: Tăng IgM > 3 g/dl, tăng sinh lympho và tế bào lympho dạng tế bào dòng plasmotrong tuỷ xương.

III. ĐIỀU TRỊ

3.1. Điều trị ban đầu

– Người bệnh thuộc nhóm bệnh lý gamma đơn dòng có ý nghĩa không xác định và Đa u tủy xương tiềm tàng: Không có chỉ định điều trị ngay.

– Cần dựa vào khả năng có thể thực hiện việc ghép tế bào gốc tự thân cho từng ca bệnh mà lựa chọn các phác đồ điều trị cho thìch hợp và hiệu quả.

3.1.1. Người bệnh không có chỉ định ghép tế bào gốc (thường > 65 tuổi và thể trạng bệnh kém). Thể trạng bệnh có ý nghĩa lựa chọn ghép hơn tuổi của người bệnh.

– MP: Melphalan và Methylprednisone: Cách 4-6 tuần/đợt x12 đợt. Điều chỉnh liều melphalan theo số lượng bạch cầu (BC) và tiểu cầu (TC). Kết hợp uống melphalan và methylprednisone (MP) với các thuốc mới:

– MPT: Melphalan + methylprednisone + thalidomide

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày dùng
Melphalan	0,25mg/kg or 4mg/m2/ngày	Uống	Ngày 1-4
Methylprednisone	2mg/kg/ngày	Uống	Ngày 1-4
Thalidomide	100-400mg/ngày	Uống	Liên tục

MP: Cách 4-6 tuần/đợt x 12 đợt. Điều chỉnh liều melphalan theo số lượng bạch cầu và tiểu cầu. Thalidomide: Kéo dài 72 tuần.

– VMP: Bortezomib + melphalan + methylprednisone.

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày dùng
Melphalan	9mg/m2/ngày	Uống	Ngày 1-4
Methylprednisone	60mg/m2/ngày	Uống	Ngày 1-4

Bortezomib	1,3mg/m2	Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da	Ngày 1, 4, 8, 11 (4 đợt đầu); ngày 1, 8, 15, 22 (4 đợt tiếp)

Cách 5 tuần/đợt x 8 đợt.

– Lenalidomide kết hợp với dexamethasone liều thấp.

– Bendamustine kết hợp methylprednisone: Chỉ định cho người bệnh không thể ghép tuỷ và có biểu hiện bệnh lý thần kinh ngoại biên chống chỉ định điều trị bortezomib và thalidomide.

3.1.2. Người bệnh có khả năng ghép tế bào gốc (<65 tuổi, tình trạng lâm sàng tốt)

a. Điều trị tấn công

* Một số phác đồ cụ thể theo thứ tự ưu tiên:

– VTD:

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày dùng
Bortezomib	1,3 mg/m2	Tiêm dưới da hay tĩnh mạch	Ngày 1,4,8,11 (4 đợt đầu), ngày 1,8,15,22 (4 đợt tiếp).
Thalidomide	100-200 mg	Uống	Liên tục
Dexamethasone	40mg/ngày	Uống	Ngày 1-4

– VCD:

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày dùng
Bortezomib	1,3 mg/m2	Tiêm dưới da hay tĩnh mạch	Ngày 1,4,8,11 (4 đợt đầu), ngày 1,8,15,22 (4 đợt tiếp)
Cyclophosphamide	300mg/m2/ngày	Truyền tĩnh mạch	Ngày 1,8,15,22
Dexamethasone	40mg/ngày	Truyền tĩnh mạch	Ngày 1-4

– PAD:  Bortezomib + Doxorubicin + Dexamethasone

– VRD: Bortezomib + Lenalidomide + Dexamethasone

b. Điều trị ghép tế bào gốc tự thân: tham khảo phần quy trình ghép TBG tự thân.

c. Điều trị duy trì

–  Sau ghép không đạt được lui bệnh: Nên điều trị duy trí lenalidomide.

–  Sau ghép đạt lui bệnh: Duy trí thalidomide 100 mg/ngày trong 2 năm.

–  Người bệnh  thuộc  nhóm  nguy  cơ  cao:  Điều  trị  duy  trí  bằng  phác  đồ  có bortezomib: 1,3 mg/m2 mỗi 2 tuần trong 2 năm.

3.2. Điều trị bệnh tái phát và kháng thuốc

– Phác đồ lenalidomide kết hợp với dexamethasone.

– Kết hợp bộ ba như VTD, VCD… cho tái phát sau ghép tế bào gốc tự thân.

– Phác đồ bortezomib kết hợp với pegylated liposomal doxorubicin (PLD).

– Ở những người bệnh trẻ tuổi tái phát, chỉ định ghép tự thân lần hai.

3.3. Điều trị hỗ trợ

a. Suy thận

– Nên điều trị phác đồ có bortezomib và không cần điều chỉnh liều bortezomib. Có thể kết hợp lenalidomide và dexamethasone, lenalidomide.

– Chăm sóc chức năng thận: Giảm canxi, giảm acid uric, có thể trao đổi huyết tương. Phòng suy thận: hạn chế: Kháng sinh nhóm aminoglycoside, thuốc chống viêm non-steroid…

b. Thiếu máu

– Erythropoietin tái tổ hợp: Liều 4.000 UI/ ngày hoặc liều 10.000UI/ 1 lần x 3 lần/ tuần. Mục đìch huyết sắc tố đạt trên 12G/L.

– Truyền khối hồng cầu.

c. Tổn thương xương

– Điều trị tăng canxi máu:

+ Truyền dịch, lợi tiểu.

+ Ức chế huỷ xương: Biphosphonate, calcitonine (4-8 UI/kg pha NaCl 0,9% truyền trong 6-8 giờ), solumedrol (50-100mg/ngày).

+ Lọc máu: Khi tăng canxi máu nặng đe doạ tình mạng, có suy thận, phù phổi.

– Bisphosphonate:

+ Zoledronic acid: Liều 4 mg/lần/tháng, có suy thận phải giảm liều.

+ Pamidronate: Liều hàng tháng là 90 mg, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ.

– Trường hợp đau nhiều và có tình khu trú có thể tia xạ.

d. Nhiễm trùng: Phòng nhiễm trùng có thể dùng gammaglobulin, nếu có nhiễm trùng thí phải điều trị kháng sinh ngay.

e. Tổn thương hệ thống thần kinh

– Ép tuỷ: Dexamethasone liều cao, ban đầu 100mg sau đó 25mg mỗi 6 giờ, giảm dần liều. Tia xạ tại chỗ càng sớm càng tốt, đồng thời kết hợp dexamethasone liều cao.

– Thâm nhiễm thần kinh trung ương: Tiêm tủy sống, tia xạ và điều trị toàn thân.

f. Tăng độ quánh máu

– Trao đổi huyết tương khi có biểu hiện của tăng độ quánh máu như: Chảy máu niêm mạc, triệu chứng thần kinh (đau đầu, chóng mặt hoặc co giật, hôn mê)… hoặc độ quánh huyết tương tăng trên 4 centipoise.