HẠ ĐƯỜNG MÁU NẶNG DO CƯỜNG INSULIN BẨM SINH

HẠ ĐƯỜNG MÁU NẶNG DO CƯỜNG INSULIN BẨM SINH

 

ĐẠI CƯƠNG

Hạ đường máu nặng do cường insulin bẩm sinh được định nghĩa là tình trạng bài tiết insulin quá mức cho dù đường máu thấp . Đây là bệnh cảnh cấp cứu, bệnh nhân sẽ tử vong hoặc di chứng thần kinh nếu không được chẩn đoánvà điều trị kịp thời .

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán xác định cường insulin bẩm sinh dựa trên các triệu chứng lâm sàng và hóa sinh

Tiêu chuẩn của Hussain K (2008) bao gồm:

– Đường máu hạ lúc đói hoặc sau ăn (<2,5 – 3 mmol/l) kết hợp với tăng tiết insulin và C-peptid (insulin huyết thanh > 1UI/l).

– Đáp ứng với tiêm glucagon (đường máu tăng lên 2-3 mmol/l sau tiêm dưới da 0,5 mg glucagon).

– Không có xeton niệu và xeton máu thấp.

– Phụ thuộc vào truyền glucose kéo dài trong những tháng đầu sau sinh.

Năm 2013, các tác giả này đã đưa ra tiêu chuẩn chi tiết hơn để chẩn đoán cường insulin bẩm sinh bao gồm:

– Tốc độ truyền glucose > 8mg/kg/phút

– Xét nghiệm đường máu < 3 mmol/l với các điều kiện:

+ Phát hiện được insulin/C-peptid huyết thanh

+ Thê ̉ xeton máu thấp ; axit béo tư ̣ do máu thấp ; ammoniac máu tăng cao trong hội chứng cường insulin tăng ammoniac máu.

+ Tăng hydroxybutyrylcarnitine máu và 3-hydroxyglutarate (khi thiếu HADH) nước tiểu.

Trong trường hợp khó khăn thì các test chẩn đoán sau đây sẽ cung cấp bằng chứng hỗ trơ ̣ : tăng đường máu (>1,5 mmol/l) sau khi tiêm bắp /tĩnh mạch glucagon; tăng đường máu khi tiêm 1 liều octreotide; nồng đô ̣thấp của IGFBP 1 (insulin điều hòa âm tính I GFBP1); ức chế axit amin chuỗi nhánh (leucine , isoleucine và valine).

Lord K (International Journal of Pediatric Endocrinology . 2013) đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán như sau:

Tiêu chuẩn chẩn đoán cường insulin bẩm sinh

Lâm sàng	Cân nặng lớn khi đẻ
	GIR > 10 mg/kg/phút
Các xét nghiệm với đường máu < 50 mg/dl (2.77 mmol/l)	↓ Beta-hydroxybutyrate (<0,6 mM)
	↓ axit be ́ o tư ̣ do (< 0,5 mM)
	+/- ↑ insulin máu
Đáp ứng tăng đường máu với glucagon*	↑glucose > 30 mg/dl hay 1,66 mmol/l

*Cách tiến hành test glucagon : khi đường máu < 2.7 mmol/l; tiêm 1 mg glucagon (tiêm bă ́ p hoặc tĩnh mạch ) và theo dõi đường máu 10 phút/lần trong 40 phút sau tiêm ; nếu đường máu không tăng sau 20 phút thì ngừng test và truyền glucose tĩnh mạch.

GIR (glucose infusion rate ): tốc độtruyền glucose.Chú ý là một số trường hợp tốc độ truyền đường có thể thấp hơn .

– Phân tích đột biến các gen có liên quan sẽ góp phần chẩn đoán và định hướng chọn lựa phương pháp điều tri ̣ thích hợp . Đây là một trong các tiến bô ̣ trong chẩn đoán và điều tri ̣cường insulin bẩm sinh những năm gần đây.

– Chẩn đoán hình ảnh : Dopa – PET CT giúp xác định tổn thương lan tỏa hay khu trú của tế bào beta tiểu đảo tụy .

– Trong thực hành lâm sàng , ngoài các tiêu chuẩn trên cần chẩn đoán loại trừ các bệnh cảnh sau : hội chứng Beckwith -Wiedemann; Trisomy 13; Mosaic Turner. Các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh . Các nguyên nhân gây cường insulin thứ phát (thoáng qua ) như: mẹ tiểu đường (thai nghén hoặc typ 1), chậm phát triển trong tử cung, ngạt.

ĐIỀU TRỊ HẠ ĐƯỜNG MÁU DO CƯỜNG INSULIN BẨM SINH

1. Điều tri ̣ ha ̣ đường máu nặng do cường insulin bẩm sinh

Bao gồm duy trì truyền dung dịch glucose ưu trương và cung cấp qua đường tiêu hóa , sử dụng các thuốc có tác dụng tăng đường máu và điều trị phẫu thuật cắt tụy gần toàn bộ trong trường hợp tổn thương lan toả tiểu đảo tụy và cắt bỏ tổn thương khư trú .

Mục đích điều trị là duy trì đường máu > 70 mg/dl (3,8 mmol/l). Điều này có ý nghĩa quan trọng để tránh hạ đường máu và khả năng co giật gây tổn thương não.

Việc điều tri ̣ ha ̣ đường máu phải coi như cấp cứu , thiết lập đường truyềntĩnh mạch , trong trường hợp cần truyền tốc đô ̣ lớn và nồng đô ̣ cao glucose thì cần thiết lập đường truyền tĩnh mạch trung tâm.

– Đường truyền ngoại biên: glucose 10%

2 ml/kg/giờ (3,3 mg/kg/phút)

4 ml/kg/giờ (6,7 mg/kg/phút)

6 ml/kg/giờ (10 mg/kg/phút)

8 ml/kg/giờ (13,3 mg/kg/phút)

-Đường truyền trung tâm: glucose 10%; 20%; 30% hoặc 50%

+ Ví dụ glucose 30% :

0,5 ml/kg/giờ (2,5 mg/kg/phút)

1 ml/kg/giờ (5 mg/kg/phút)

2 ml/kg/giờ (10 mg/kg/phút)

3 ml/kg/giờ (15 mg/kg/phút)

2. Các mốc thời gian cho chẩn đoán, điều tri ̣ và chuyển tuyến đối với cường insulin bẩm sinh:

Ngày 1	Xác định chẩn đoán (phần trên)
Ngày thứ 2 – 5	Bắt đầu điều tri ̣thử trong 5 ngày bằng diazoxide Nếu cường insulin nặng nên bắt đầu bằng liều tối đa 15 mg/kg/ngày Nếu cường insulin ít nặng hơn /stress quanh đẻ nên bắt đầu bằng liều 5-10 mg/kg/ngày Cân nhắc điều tri ̣ kết hợp lợi tiểu đặc biệt khi cần truyền đường tốc độ cao. Xác định tốc độ truyền glucose tối thiểu để duy trì đường máu từ70-100 mg/dl (3,8 – 5,5 mmol/l). Nếu cường insulin nặng hoặc tốc độ truyền glucose > 10 mg/kg/phút cần gửi bệnh phẩm phân tích các gen có liên quan cho bệnh nhân và bô ́ me ̣ .
Ngày 6	Xác định sự dung nạp khi đói đối với diazoxide , nếu thất bại > 12 giờ với mức duy trì đường máu > 3,8 mmol/l, tức là không đáp ứng với diazoxide . Thất bại điều tri ̣ bằng diazoxide gợi ý cường insulin do đột biến KATP và khả năng phải điều trị ngoại khoa. Chuẩn bi ̣ thu xếp thực hiện chẩn đoán hình ảnh bằng FDOPA PET.
Ngày 7	Ngừng diazoxide và cân nhắc octreotide 5 µg/kg/ngày chia mỗi 6-8 giờ . Kém nhạy cảm với octreotide thường sau 2 – 3 liều, nếu cần thiết có thể tăng liều tối đa 15 µg/kg/ngày.
Ngày 8 – 14	Đánh giá hiệu quả octreotide đối với test nhịn đói trong lúc chờ đợi các kết qua ̉ phân tích phân tử và chẩn đoán hình ảnh.

Tóm tắt các thuốc được sử dụng điều trị bệnh nhân cường insulinbẩm sinh

Thuốc	Đường sử dụng	Liều	Tác dụng phụ
Diazoxide	Uống	5-20 mg/kg/ngàychia 3 lần	Phổ biến : giữ nước, rậm lông Hiếm : tăng acid uric máu.
Chlorothiazide	uống	7-10 mg/kg/ngày chia 2 lần	Phổ biến : hạ natri và kali máu
Glucagon	Tiêm dưới da / TM điều trị duy trì / cấp cứu	1-20 µg/kg/giờduy tri ̀ ; 0,5-1 mg khi cấp cứu	Buồn nôn , nôn, bài tiết insulin bị đảo ngược ở liều cao, phát ban
Octreotide	Tiêm dưới da / truyền TM liên tục 6-8 giờ.	tiêm dưới da 5-35 µg/kg/ngày	Phổ biến : sỏi mật (không liên quan đến liều), tachyphylaxia Hiếm: ức chế tăng trưởng, kích thích hormone giáp và glucagons, ỉa chảy, phân mỡ , chướng bụng (viêm ruột hoại tử).

 Những năm gần đây di tryền phân tử đã giúp định hướng và lựa chọn phương pháp điều trị.Kết quả phân tích phân tử , kết quả chụp Dopa  –  PET CT và quan sát đại thể tổn thương tụy sẽ giúp xác định tổn thương khu trú hay lan tỏa . Việc cắt bỏ tổn thương khu trú có thể điều trị khỏi hoàn toàn và tránh cho bệnh nhân biến chứng tiểu đường sau khi cắt gần toàn bộ tụy.