VIÊM KHỚP THIẾU NIÊN TỰ PHÁT THỂ HỆ THỐNG

VIÊM KHỚP THIẾU NIÊN TỰ PHÁT
THỂ HỆ THỐNG

1. ĐỊNH NGHĨA

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống chiếm 5-15 % bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát. Đây là biểu hiện tổn thương nội tạng của bệnh với sốt cao đặc trưng, kèm các tổn thương lan tỏa ngoài khớp (da, mạch máu, tim, phổi, gan, lách, hạch …). Viêm khớp thường thoáng qua, nhưng các tổn thương ngoài khớp thường nặng và kéo dài có thể gây tử vong cho trẻ. Cần chẩn đoán phân biệt với các bệnh có biểu hiện toàn thân khác như nhiễm trùng huyết, viêm da cơ, viêm đa cơ, bệnh Kawasaki, Lupus ban đỏ hệ thống, bệnh BehVet, bạch huyết cấp … 

2. NGUYÊN NHÂN VÀ SINH BỆNH HỌC

Mặc dù khởi phát bệnh của viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống có vẻ giống bệnh cảnh nhiễm trùng, nhưng không có tác nhân nào được phân lập. Yếu tố gia đình và mùa không ghi nhận có liên quan với thể lâm sàng này. Nếu có tác nhân nhiễm trùng nào được phân lập thì nó không phải là nguyên nhân chính trong sinh bệnh học của thể lâm sàng này. 

Tự kháng thể và tế bào T tự phản ứng không liên quan đến bệnh cảnh của viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống. Thể hệ thống có liên quan mật thiết với sự hoạt hoá của bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) và đơn nhân hơn các thể lâm sàng khác và ít có liên quan với sự hoạt hóa của tế bào T. Các nghiên cứu cho thấy có sự bất thường của dòng BCĐNTT trong sự tương tác với tế bào T và những cơ chế khác của phản ứng viêm. Các protein tiền viêm thuộc họ S100 như MRP8 và MRP14 được sản xuất chủ yếu bởi các BCĐNTT và đơn nhân. Có thể định lượng protein S100 trong dịch khớp và huyết thanh của bệnh nhân viêm khớp thiếu niên tự phát có hoạt tính bệnh nặng. S100 cũng có mặt trong sang thương da của thể hệ thống, được sản xuất bởi các tế bào viêm và tế bào sừng họat hóa. Do đó, viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống có thể được coi như bệnh lý tự viêm (autoinflammatory disease).

Sự liên quan giữa HLA và viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống còn nhiều ý kiến khác nhau. Một số nghiên cứu ghi nhận có tăng HLA-DR5 và DR8 ở thể lâm sàng này. Một số nghiên cứu khác cũng ghi nhận có liên quan giữa thể hệ thống với HLA-DR4. HLA-DRB1*11 được ghi nhận làm tăng nguy cơ mắc viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống.

Bất thường của các tế bào giết tự nhiên (NK) được tìm thấy ở thể hệ thống. Điều này có thể là nguyên nhân của hiện tượng chết tế bào theo chương trình không đầy đủ của các tế bào T được hoạt hóa dẫn đến hội chứng họat hóa đại thực bào (MAS). IL 6 polymorphism cũng thường phối hợp với thể lâm sàng này. Đây là chất trung gian miễn dịch gặp ở tất cả các thể lâm sàng, nhưng chủ yếu tăng nhiều ở thể hệ thống và thể lâm sàng này được coi như nhóm bệnh phụ thuộc IL6.

Sự biểu hiện quá mức của IL1, IL18, S100A8, S100A9 và S100A12 mở ra hướng mới trong cơ chế bệnh sinh của viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống. Tất cả các phân tử này được tiết bởi con đường tắt, Con đường này bao gồm hoạt hóa thụ thể nucleotide P2X7, đẩy K⁺ từ tế bào đi ra, kéo ion Ca²⁺ đi vào, dẫn đến hoạt hóa phospholipase và hiện tượng xuất bào ở tiêu thể. Sự hoạt hóa ban đầu của IL1, IL18 gồm sự thủy phân các tiền cytokines bị bất hoạt bởi một phức hợp đa protein gọi là inflammasone. Sự hoạt hóa không kiểm soát của inflammasone và phân cắt tiền IL1 bởi caspase-1, cho thấy vai trò của cơ chế phân tử trong hội chứng tự viêm di truyền (inherited auto-inflammatory syndrome) khác nhau gây ra những cơn sốt tự phát đặc trưng. Ngược lại với IL1 và IL18, các protein S100 không bị phân hủy bởi caspase-1 trước khi giải phóng, nên sự mất kiểm soát bài tiết của con đường tắt xuôi dòng của caspase-1 được cho là có liên quan với sự giải phóng các protein tiền viêm dẫn đến quá trình viêm trong bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống. S100A12 còn được xem là một dấu ấn phân tử mới dùng để theo dõi hoạt tính bệnh và giúp phân biệt viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống với các nguyên nhân gây sốt khác có phản ứng viêm toàn thân như bệnh lý nhiễm trùng và các bệnh lý ác tính.

3. CHẨN ĐOÁN

3.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống (ILAR)

Viêm bất kỳ khớp nào với sốt đặc trưng mổi ngày. Kéo dài trên 2 tuần kèm theo một hoặc nhiều hơn các triệu chứng sau:

• Ban mau phai mờ
• Hạch toàn thân
• Gan lớn hoặc lách lớn.
• Viêm màng thanh dịch.

Loại trừ:

• Bệnh vẩy nến hoặc tiền căn có bệnh vẩy nến ở họ hàng đời thứ nhất.
• Viêm khớp ở trẻ trai HLA-B27, khởi phát bệnh sau 6 tuổi
• Viêm cột sống dính khớp thiếu niên, viêm điểm bám gân, viêm khớp cùng chậu với viêm ruột mạn, hội chứng Reiter, viêm màng bồ đào trước, hoặc có bệnh sử của một trong số các bệnh lý này ở họ hàng đời thứ nhất.
• Hiện diện của yếu tố dạng thấp (IgM-RF) ở 2 lần xét nghiệm cách nhau trên 3 tháng.

3.2. Triêu chứng lâm sàng

Triệu chứng tại khớp:

Đau khớp là triệu chứng sớm và thường gặp trong đợt khởi phát viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống, nhưng có thể không nổi bật. Khi viêm khớp biểu hiện rõ ràng thì bất kỳ khớp nào cũng có thể bị viêm, cả khớp lớn và khớp nhỏ, không đối xứng, thường biểu hiện đa khớp hơn là ít khớp, điển hình là khớp cổ tay, khớp gối, khớp cổ chân. Ít gặp hơn ở khớp bàn tay, khớp háng, cột sống cổ và khớp thái dương hàm dưới. Khác với thể ít khớp và thể đa khớp, thể hệ thống có thể bắt đầu bằng viêm khớp háng, đây là một yếu tố chỉ điểm cho tiên lượng xấu của bệnh. Tật hàm nhỏ và viêm dính cột sống cổ gặp ở 50% trẻ trong 10 năm đầu của bệnh, thường thấy ở những trẻ viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống mạn tính kéo dài trong nhiều tháng đến nhiều năm.

Triệu chứng ngoài khớp:

• Sốt thường xuất hiện trong đợt khởi phát bệnh, nhưng cũng có thể xảy ra sau đợt viêm khớp. Theo phân loại của Hiệp hội thấp khớp Hoa Kỳ (ACR), sốt trong bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống thường kéo dài trên 2 tuần. Tuy nhiên, thời gian sốt có thể kéo dài từ nhiều tuần đến nhiều tháng. Sốt có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong ngày, nhưng điển hình là sốt dao động từng cơn, 1 hoặc 2 cơn trong ngày, thường xảy ra vào buổi chiều hoặc tối. Sốt tăng cao và giảm nhanh, thường giảm xuống dưới nhiệt độ bình thường vào sáng sớm, có thể kèm ớn lạnh, đau cơ, biếng ăn, mệt mõi. Các triệu chứng khác như phát ban, viêm màng thanh dịch, viêm khớp thường có biểu hiện rầm rộ trong cơn sốt. Trẻ li bì hoặc kích thích lúc sốt, nhưng sinh hoạt bình thường khi hết sốt.
• Phát ban: triệu chứng ngoài khớp đặc trưng, gặp hơn 90% trường hợp lúc khởi phát. Ban dạng dát hình tròn màu hồng, xung quanh nhạt màu, thường riêng biệt, có đường kính khoảng 2-10mm, có thể kết hợp lại thành tổn thương lớn hơn. Ban có thể có dạng đường khi cào (hiện tượng Koebner). Ban dễ phai, nổi bật nhất khi trẻ sốt, mờ đi khi nhiệt độ trở về bình thường và xuất hiện trở lại khi có đợt sốt khác. Có thể không nhìn thấy ban vì ban di chuyển và mất đi tự nhiên. Ban thường thấy ở thân người và gốc chi (nách và bẹn), có thể toàn thân. Stress và tắm nước ấm có thể là yếu tố khởi phát làm xuất hiện ban. Khoảng 10% ban ở dạng mề đay và ngứa, không bao giờ có ban xuất huyết. Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống không thể chẩn đoán sớm nếu không có sốt, và khó chẩn đoán khi không có ban, đối với những trường hợp này nên nghi ngờ chẩn đoán khác.
• Viêm màng thanh dịch và tổn thương tim: tràn dịch màng ngoài tim có thể phát hiện ở hầu hết bệnh nhân trong đợt tiến triển bệnh nhưng thường tràn dịch lượng ít, không có triệu chứng. Viêm màng ngoài tim xảy ra khoảng 33%. Viêm cơ tim hiếm gặp, thường xảy ra cùng với viêm màng ngoài tim và không có triệu chứng suy tim sung huyết nên khó phát hiện. Tuy nhiên, tử vong do viêm cơ tim không triệu chứng khoảng 10-12%, vì vậy đánh giá chức năng tâm thất qua siêu âm tim là cần thiết ở thể hệ thống. Viêm màng ngoài tim thường đáp ứng nhanh với corticoid.
• Tràn dịch màng phổi thường gặp trong đợt cấp, có thể có viêm phổi mô kẽ lan tỏa nhưng hiếm.
• Đau bụng có thể do viêm màng bụng hoặc căng bao gan do gan to nhanh, có thể biểu hiện giống như cơn đau bụng cấp.
• Tổn thương hệ liên võng nội mô: bệnh lý hạch lan tỏa khoảng 50-70% trường hợp. Vị trí thường gặp ở cổ, hạch mạc treo. Hạch không đau, mềm và di động. Sinh thiết hạch thấy phản ứng tăng sinh lành tính. Gan to thường gặp ở viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống hoạt động, có thể kèm men gan tăng. Tổn thương gan phản ánh mức độ viêm toàn thân của bệnh, nhưng cũng có thể do các biện pháp điều trị gây nên (thuốc giảm đau, thuốc chống viêm không steroid, Methotrexat, Leflunomide…). Lách to khoảng 30-50% trường hợp. Trong hội chứng Felty, trẻ có lách to và dấu hiệu cường lách (giảm cả 3 dòng ở ngoại vi). Nguyên nhân của hội chứng Felty chưa rõ, nhưng ở một số bệnh nhân viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống ghi nhận có sự tăng quá mức các tế bào diệt tự nhiên (NK), một loại tế bào lympho lớn có hạt, ở máu ngoại vi.
• Các triệu chứng khác: triệu chứng của hệ thần kinh trung ương như kích thích, giảm tri giác, co giật và dấu hiệu màng não. Nguyên nhân có thể do rối loạn chuyển hóa, ngộ độc thuốc hoặc bệnh toàn thân khác. Viêm màng bồ đào ít gặp ở thể hệ thống.

3.3. Cận lâm sàng 

Các thông số của phản ứng viêm thường tăng mạnh ở thể hệ thống hoạt động. Bạch cầu máu thường tăng rất cao 30.000-50.000/ mm³ với đa nhân trung tính chiếm ưu thế. Tiểu cầu tăng cao có thể tới 1.000.000/ mm³; thiếu máu với Hb từ 7-10 g/dl. Tốc độ lắng máu tăng rất cao, tăng fibrinogen, Ferritin và D-dimer tăng vừa. Nếu trong bệnh cảnh thể hệ thống hoạt động, với phản ứng viêm lan tỏa trên lâm sàng nhưng tốc độ lắng máu và Fibrinogen giảm đột ngột phải dè chừng đây là dấu hiệu sớm của hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS). Đáp ứng miễn dịch đặc trưng bằng sự gia tăng các globulin miễn dịch đa dòng, nhưng các tự kháng thể (RF, ANA) thường âm tính. Hoạt hóa dòng thác bổ thể được ghi nhận với nồng độ bổ thể gia tăng như một phần của đáp ứng viêm cấp.

Phân tích dịch khớp có hiện tượng viêm với số lượng bạch cầu từ 10.000 đến 40.000/mm³. Có một số ít trường hợp bạch cầu có thể tăng tới 100.000/mm³, cần chẩn đoán phân biệt với viêm khớp nhiễm trùng. Hiện nay, dấu ấn của sự hoạt hóa bạch cầu hạt thể hiện bằng sự tăng có ý nghĩa S100A12 với độ nhậy 66% và đặc hiệu 94% giúp phân biệt giữa viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống với nguyên nhân nhiễm trùng.

X quang cho thấy có thay đổi ở xương và phần mềm chiếm tỷ lệ cao ở trẻ viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống..Loãng xương cạnh khớp là dấu hiệu của viêm khớp hoạt động. Hẹp khe khớp 30%; loãng xương 35%, Bất thường tăng trưởng xương 10%, thường chậm tuổi xương được ghi nhận ở thời điểm khám. Những thay đổi sớm trên Xquang này có liên quan với tăng số lượng tiểu cầu và tồn tại triêu chứng viêm toàn thân trên 6 tháng kể từ lúc khởi phát của thể hệ thống. Tổn thương khớp thường gặp ở khớp cổ tay, khớp háng , khớp vai. Tổn thương ở giai đoạn trễ (khoảng 6 năm sau khởi phát) có gia tăng về tỷ lệ, đặc biệt tổn thương cột sống cổ và khớp háng thường gặp. Viêm dính cột sống và khối xương cổ tay thường gặp ở thể hệ thống nặng, kháng trị.

3.4 Biến chứng

• Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS): đây là một trong những biến chứng nặng nhất của thể hệ thống, được xem như là hội chứng thực bào máu thứ phát (secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis syndromes). Bệnh đặc trưng bởi sự tăng hoạt hóa và hoạt động thực bào ở tủy xương. Yếu tố khởi phát hội chứng hoạt hóa đại thực bào (HCHHĐTB) ở thể hệ thống bao gồm: nhiễm virus; thêm thuốc hoặc thay đổi thuốc, đặc biệt là một số thuốc như: thuốc chống viêm không steroids (NSAIDs), tiêm bắp muối vàng, Sulfasalazin, Methotrexat, gần đây là Etanercept (thuốc kháng TNFα) và sau ghép tủy. Bệnh biểu hiện cấp tính với gan lách to, bệnh lý hạch bạch huyết, ban xuất huyết ở da và xuất huyết niêm mạc, có thể suy đa cơ quan. Xét nghiệm có giảm 3 dòng tế bào máu ngoại biên, TQ và TCK kéo dài, tăng sản phẩm thoái hóa fibrin, tăng ferritin máu, tăng Triglyceride máu. Tốc độ lắng máu giảm thấp khi có biến chứng này, đây là một chỉ điểm gợi ý biến chứng HCHHĐTB do giảm fibrinogen thứ phát sau tiêu thụ các yếu tố đông máu và rối loạn chức năng gan (trái ngược với tính chất của viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống đơn thuần). Nguyên nhân tiềm tàng gây ra một số dạng của HCTBM là do đột biến của Perforin, là một protein điều hòa hoạt động của lympho bào, tế bào diệt tự nhiên (NK) và ĐTB chết theo chương trình làm suy giảm hoạt tính độc tế bào của NK và tế bào lympho T CD8+. Do đó, giảm hoạt tính của perforin gây nên hoạt hóa tiền viêm kéo dài của những tế bào này và sự cảm ứng các cytokines tiền viêm trong HCHHĐTB. Thể hệ thống thường có perforin giảm so với thể đa khớp hoặc nhóm chứng. Perforin trở về bình thường sau khi ghép tế bào gốc tự thân. Tuy nhiên, cho đến nay vai trò trực tiếp của Perforin trong cơ chế bệnh sinh của viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống vẫn chưa rõ. Điều trị biến chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS) gồm methylprednisone tiêm tĩnh mạch (30mg/kg, tối đa 1g) và thuốc ức chế miễn dịch như Cycloslorine A (3-6 mg/kg/ngày). Trường hợp nặng có thể đáp ứng với dexamethasone và etoposide.
• Thiếu máu: thường gặp ở thể hoạt động (40% ), chủ yếu là thiếu máu nhược sắc và đây là hậu quả của quá trình viêm mạn. Thiếu máu do thiếu sắt và tăng nồng độ IL-6 gây cản trở phân phối sắt, sắt không được sử dụng. Thiếu máu có thể thứ phát sau mất máu mạn ở dạ dày – ruột do dùng thuốc kháng viêm. Ngoài ra, tình trạng thiếu máu này còn có thể do tán huyết tự miễn (hiếm), do suy tủy (có thể liên quan tới thuốc) hoặc do tác dụng IL-1β đối kháng với tác dụng của Erythropoietin trên tủy xương, gây giảm lượng erythropoietin và giảm mức nhạy cảm của erythropoietin. Khi có tình trạng viêm cấp, gan giảm sản xuất transferrine, ferritin không được vận chuyển đến tủy xương để sử dụng nên tăng trong huyết thanh. Do đó, thiếu máu ở trẻ viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống thường hồi phục khi được chống viêm tốt. Có thể cần bổ sung sắt trong trường hợp có thiếu sắt nặng, sau khi tình trạng viêm đã được kiểm soát.
• Chậm phát triển thể chất: Trẻ viêm khớp thiếu niên tự phát thường có giảm khối cơ và tăng khối mỡ, đặc biệt là ở thể hệ thống, tăng tiêu hao năng lượng lúc nghỉ, điều này có thể do tăng nồng độ IL-1 và TNFα. Nguyên nhân có thể do nhiều yếu tố như:

+  Chuyển hóa: tăng nhu cầu chuyển hóa do bệnh ở dạng hoạt động.

+  Nội tiết: giảm yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1) và IGF gắn protein 3 (IGFBP-3) do tăng IL-6 và corticoids. Tác dụng ức chế tạo cốt bào của corticoids.

+  Dinh dưỡng: gầy mòn thứ phát do tăng TNF α và IL1; giảm chức năng khớp thái dương hàm, tật hàm ngắn; biếng ăn do buồn nôn /nôn, loét miệng (Methotrexat) và viêm dạ dày (corticoids và NSAIDs). Trẻ VKDTTN thể hệ thống và thời gian bệnh đa khớp tiến triển kéo dài là yếu tố nguy cơ làm giảm đường cong phát triển. Khi lui bệnh, bệnh nhân có thể đạt được sự phát triển bình thường nếu hành xương chưa đóng. Chậm phát triển có liên quan đến mức độ nặng và thời gian bị bệnh, cũng như thời gian điều trị prednisone. Hormon tăng trưởng (GH) cho thấy có cải thiện chiều cao, tuy nhiên kết quả chưa rõ ràng.

• Loãng xương: loãng xương là do hậu quả của bệnh và do điều trị corticoids, làm tăng nguy cơ gãy xương. Tỉ trọng khoáng xương (BMD) thấp liên quan đến hoạt tính bệnh nặng, dùng corticoid, tuổi nhỏ, chỉ số khối cơ thể (BMI), khối cơ, giảm cung cấp calcicum và vitamin D, giảm hoạt động thể chất và chậm dậy thì. Điều trị loãng xương bao gồm bổ sung calcium và vitamin D và tăng hoạt động thể chất, nhưng tối ưu vẫn là kiểm soát hoạt tính bệnh để ngăn ngừa loãng xương.
• Thoái hóa tinh bột thứ phát (amyloidosis): do lắng đọng protein amyloid A của huyết thanh (SAA, một protein của giai đoạn đáp ứng viêm cấp) trong các mô. Đây là một biến chứng hiếm gặp của bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống, phản ánh sự kéo dài và mức độ nặng của bệnh. Triệu chứng này thường đi kèm với các triệu chứng ở nhiều cơ quan khác như thận, ruột, gan, lách và tim. Ở thể bệnh nặng không được điều trị đầy đủ, biến chứng này tăng lên với tỉ lệ 1,4 – 9%. Tuy nhiên, biến chứng này thường gặp ở châu Âu (5%) hơn châu Á và hiếm gặp ở Mỹ.

3.5.  Diễn tiến và tiên lượng

Diễn tiến

Diễn tiến bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống rất thay đổi. Bệnh thường biểu hiện bằng sốt từng cơn, phát ban kèm với đau khớp và viêm khớp trong thời gian 4-6 tháng. Sau đó là thời gian tương đối yên lặng. Theo Svantesson và cs., có 60-80% bệnh nhân lui bệnh hoặc yên lặng, 37% tiến triển mạn tính có viêm đa khớp phá hủy khớp. Khoảng 40-50% trường hợp lui bệnh hoàn toàn, thường các trường hợp này khởi phát với viêm ít khớp. Có tới 50% diễn tiến đến viêm đa khớp mạn tính và 25% có phá hủy khớp, đặc biệt là khớp háng. Hầu hết bệnh VKDTTN thể hệ thống thường diễn tiến theo 3 nhóm chính như sau:

• Chỉ có một đợt viêm duy nhất (monocyclic) rồi tự lui bệnh hoàn toàn (tự khỏi) trong khoảng thời gian 1 năm, nhiều trường hợp thời gian bệnh chỉ dưới 3 tháng. Kiểu diễn tiến này chiếm khoảng 11% trường hợp.
• Có nhiều đợt tiến triển (polycyclic), đợt lui bệnh có thể tự nhiên hoặc do điều trị và có xu hướng nặng dần lên. Tiêu chuẩn lui bệnh còn nhiều tranh cãi, nhưng các hội thảo quốc tế trong thời gian gần đây thống nhất là không dùng thuốc trong 12 tháng mà không viêm khớp; không sốt, không ban dạng thấp, không viêm màng thanh dịch, không gan lách hạch, tốc độ gia tăng lắng máu hoặc protein C phản ứng bình thường. Có 34% trường hợp có kiểu diễn tiến này.
• Bệnh diễn tiến mạn (persistent), không có đợt tạm lui bệnh, phá hủy khớp nhanh, tiến triển đến tàn phế kèm những đợt biểu hiện toàn thân hoặc không, chiếm 55% trường hợp.

Tiên lượng

Có nhiều báo cáo về dự hậu của viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống, đa số cho thấy trên 1/3 bệnh nhân tàn phế không hồi phục, đặc biệt là thể hệ thống có tiến triển phức tạp. Các yếu tố tiên lượng xấu là: tuổi chẩn đoán bệnh dưới 6 tuổi và viêm đa khớp trong 6 tháng đầu của bệnh; bệnh kéo dài trên 5 năm; tăng IgA; triệu chứng toàn thân kéo dài (sốt kéo dài hoặc phải duy trì điều trị corticoid để kiểm soát các triệu chứng toàn thân); tăng tiểu cầu ≥ 600.000/mm³. Những bệnh nhân thể hệ thống nặng không được điều trị làm tăng tỉ lệ mắc biến chứng thoái hóa dạng tinh bột (1,4 – 9%)

4. ĐIỀU TRỊ

Trẻ bị viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống thường có bệnh cảnh cấp tính nặng cần phải nhập viện. Điều trị nhằm làm giảm các triệu chứng viêm tại khớp và phản ứng viêm lan tỏa ngoài khớp. Do đó, đánh giá tình trạng tim phổi, mức độ nặng của thiếu máu, hiện tượng hoạt hóa đại thực bào…là cần thiết lúc bắt đầu trị liệu. Thuốc điều trị được lựa chọn phối hơp tùy mức độ nặng của thể hệ thống.

Hoạt tính bệnh nhẹ (sốt, phát ban, đau khớp)

Bắt đầu bằng một thuốc chống viêm không corticoid (NSAIDs) trong 1 tháng. Nếu triệu chứng viêm tại khớp không cải thiện, kết hợp corticoids tiêm nội khớp (Triamcinolone hexacetonide).

Đa số thể hệ thống ít đáp ứng với thuốc chống viêm không corticoid, cần Prednisone liều trung bình (0.25-0.5 mg/kg/ngày), uống.

Nếu lui bệnh sớm: đáp ứng với kháng viêm không corticoid và hoặc corticoid đơn thuần sau vài tuần, duy trì với thuốc kháng viêm không corticoid từ 6 tháng đến 1 năm kể từ lúc đạt được sự lui bệnh.

Hoạt tính bệnh nặng (sốt, triệu chứng toàn thân, viêm màng thanh dịch)

Bắt đầu điều trị Prednisone liều cao (1 – 2 mg/kg/ngày) uống, nếu không đáp ứng:

Methylprednisolone 30 mg/kg/ngày, truyền tĩnh mạch 3 ngày liên tục; sau đó ngắt quãng mỗi tuần sẽ giúp kiểm soát hoạt tính bệnh nặng và giúp giảm liều corticoid uống nhanh hơn.

Nếu bệnh diễn tiến nặng liên tục: thuốc chống thấp làm thay đổi diễn tiến bệnh (DMARDs) được dùng kết hợp với glucocorticoid. Thuốc được chọn là Methotrexat uống liều 10-15 mg/m² một lần trong tuần. Methotrexat ít có hiệu quả ở thể hệ thống so với thể ít khớp và đa khớp. CyclosporinA có thể thay thế hoặc kết hợp với Methotrexat đường uống > 3 tháng. Sự kết hợp này nhằm làm giảm tiến triển của hoạt tính bệnh nặng và giúp giảm liều corticoid.

Nếu thể hệ thống tồn tại kháng trị sau 3 tháng, nên xem xét chỉ định liệu pháp sinh học nhằm tác động lên các cytokines chính (TNFa, IL1, IL6).

+ Kháng TNFa: có chỉ định ở thể hệ thống kháng trị, nhưng ít hiệu quả hơn so với thể đa khớp và ít khớp.

Etanercept (Enbrel) 25 -50 mg tiêm dưới da 2 lần trong tuần.

hoặc infliximab (Remicade) truyền tĩnh mạch 2-3 mg/kg mỗi 4-8 tuần.

hoặc adalimumab (Humera) 40 mg tiêm dưới da mỗi 2 tuần.       

+ Kháng IL1

Anakinra liều 1-2mg/kg/ngày, tỏ ra có hiệu quả ở thể hệ thống kháng trị giúp cải thiện các triệu chứng toàn thân và đạt được sự lui bệnh ở ½ trường hợp.

+ Kháng thụ thể IL6

Tocilizumab (Actemra) có hiệu quả tốt cải thiện nhanh các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của thể hệ thống kháng trị, đáp ứng kém với kết hợp Corticoid và trên 2 thuốc chống thấp tác dụng chậm hoặc thuốc chống yếu tố hoại tử u (Etanercept). Tocilizumab có thể dùng đơn trị hoặc kết hợp với Methotrexat, liều 8 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần.

Các trị liệu khác

Thalidomide: một số nghiên cứu cho thấy thalidomide có hiệu quả trong điều trị viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống kháng trị hoặc không đáp ứng với Etanercept. Liều 3-5 mg/kg/ngày.

Liệu pháp miễn dịch: truyền tĩnh mạch immunoglobulin, đã được dùng điều trị viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống, liều 1-2 g/kg/ngày cho mỗi 2-4 tuần trong thời gian tối thiểu 6 tháng. Liệu pháp này giúp giảm hoạt tính bệnh nặng trong một số trường hợp, nhưng tỷ lệ đạt được sự lui bệnh hoàn toàn không cao (5-10%).

Ghép tế bào mầm tự thân: được xem xét đối với viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống kháng trị, không đáp ứng với điều trị bằng chất kháng IL1 và IL6.

5. THEO DÕI VÀ QUẢN LÝ

Biểu hiện cấp tính của viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống có thể kéo dài nhiều tuần đến nhiều tháng. Hầu hết viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống có thể diễn tiến theo 3 hướng:    

• Chỉ có một đợt viêm duy nhất (monocyclic) rồi tự lui bệnh hoàn toàn (tự khỏi) trong khoảng thời gian 1 năm, nhiều trường hợp thời gian bệnh chỉ dưới 3 tháng. Kiểu diễn tiến này chiếm khoảng 11% trường hợp.
• Có nhiều đợt tiến triển (polycyclic), đợt lui bệnh có thể tự nhiên hoặc do điều trị và có xu hướng nặng dần lên. Tiêu chuẩn lui bệnh còn nhiều tranh cãi, nhưng các hội thảo quốc tế trong thời gian gần đây thống nhất là không dùng thuốc trong 12 tháng mà không viêm khớp; không sốt, không ban dạng thấp, không viêm màng thanh dịch, không gan lách hạch to do VKDTTN; ESR hoặc CRP bình thường. Có 34% trường hợp có kiểu diễn tiến này.
• Bệnh diễn tiến mạn (persistent), không có đợt tạm lui bệnh, phá hủy khớp nhanh, tiến triển đến tàn phế, kèm những đợt biểu hiện toàn thân hoặc không, chiếm 55% trường hợp.

Bệnh nhi cần được theo dõi tái khám định kỳ mỗi tháng để đánh giá sự cải thiện chức năng vận động khớp và hoat tính bệnh. thông qua các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng được kiểm tra định kỳ (huyết đồ, phản ứng viêm, điện di protein huyết tương, chức năng gan thận, chức năng đông máu, tổng phân tích nước tiểu, X quang xương khớp…).

Theo dõi sự xuất hiện của các triệu chứng khác trong quá trình tiến triển của bệnh giúp phát hiện kịp thời các biến chứng nặng của thể hệ thống.

Theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị để kịp thời ngưng thuốc, giảm liều, hoặc thay thế thuốc khác.