U LYMPHO KHÔNG HODGKIN

U LYMPHO KHÔNG HODGKIN

I. ĐẠI CƯƠNG

U lympho không Hodgkin là nhóm bệnh của tổ chức lympho. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, phổ biến từ 45-55 tuổi, hiếm gặp ở trẻ em. Nam có xu hướng mắc bệnh cao hơn nữ.

II. NGUYÊN NHÂN

Nguyên nhân sinh bệnh của U lympho không Hodgkin chưa rõ ràng. Cho đến nay, người ta chỉ đưa ra các giả thuyết: Yếu tố nhiễm khuẩn: HIV, EBV…; Yếu tố miễn dịch: Suy giảm miễn dịch tự nhiên, suy giảm miễn dịch mắc phải (HIV/AIDS, nhiễm EBV, sau ghép tạng…); Bệnh lý tự miễn; Môi trường: Thuốc trừ sâu, dioxin, phóng xạ…

III. CHẨN ĐOÁN

3.1. Chẩn đoán xác định

3.1.1. Lâm sàng

– 60% -100% người bệnh có hạch to, thường gặp ở vùng cổ, hố thượng đòn, nách, bẹn, có thể gặp hạch trung thất, hạch ổ bụng.

– Khoảng 40% người bệnh có tổn thương ngoài hạch tiên phát, thậm chí là duy nhất ở ngoài hạch lympho như: dạ dày, amydal, hốc mắt, da…

– Lách có thể to, đặc biệt u lympho thể lách hoặc giai đoạn muộn của bệnh.

– Gan to ít gặp hơn và thường kèm theo hạch to và/hoặc lách to.

– Khoảng < 25% trường hợp có triệu chứng “B” gồm: Sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng không giải thìch được nguyên nhân.

– Ở giai đoạn muộn của bệnh, thường xuất hiện thiếu máu, nhiễm khuẩn, xuất huyết và các biểu hiện chèn ép, xâm lấn của tổ chức lympho.

3.1.2. Cận lâm sàng

– Hạch đồ: Hạch tăng sinh, khá đồng nhất, chủ yếu là lymphoblast hoặc prolymphocyte. Ít gặp bạch cầu đoạn trung tình, plasmocyte, đại thực bào, tế bào xơ.

– Sinh thiết hạch hoặc tổ chức lympho: Tổn thương dạng nang hoặc lan toả; tế bào to hoặc tế bào nhỏ hoặc hỗn hợp to, nhỏ.

– Hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết hạch/ tổ chức lympho: Dựa trên các dấu ấn miễn dịch giúp phân loại u lympho không Hodgkin tế bào B, T hoặc NK.

– Xét nghiệm khác:

+ Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (huyết đồ) có thể gặp giảm lượng huyết sắc tố, giảm số lượng tiểu cầu, số lượng bạch cầu có thể tăng hoặc giảm.

+ LDH tăng trong khoảng 30% trường hợp. Tăng calci máu. Chức năng gan thận có thể có biểu hiện rối loạn. Beta 2 microglobulin thường tăng.

+ Các phương pháp chẩn đoán hính ảnh (siêu âm, X-quang, CT, PET, PET-CT, MRI) giúp phát hiện hạch sâu như hạch trung thất, hạch ổ bụng…và các vị trì di căn khác.

+ Tủy đồ, sinh thiết tủy xương (có thể làm tại 2 vị trí) và nhuộm hóa mô miễn dịch giúp phát hiện u lympho xâm lấn tủy.

+ Flow cytometry mô hạch, dịch tủy xương, dịch não tủy, dịch màng phổi…

+ Xét nghiệm di truyền – sinh học phân tử: Tùy từng loại u lympho không Hodgkin mà có chỉ định xét nghiệm hợp lý.

+ Xét nghiệm điện di miễn dịch protein huyết thanh tùy loại u lympho Hodgkin.

3.2. Chẩn đoán thể bệnh

3.2.1. Xếp loại u lympho không Hodgkin theo công thức thực hành (WF), 1982

Phân loại		Đặc điểm
Độ ác tình thấp	WF1	U lympho tế bào nhỏ
	WF2	Thể nang tế bào nhỏ, nhân khìa
	WF3	Thể nang hỗn hợp tế bào nhỏ, nhân khìa và tế bào lớn
Độ ác tính trung bình	WF4	Thể nang, ưu thế tế bào lớn
	WF5	Lan tỏa, tế bào nhỏ, nhân khìa
	WF6	Lan tỏa,  hỗn hợp tế bào lớn, nhỏ
	WF7	Lan tỏa,  tế bào lớn (nhân khìa và không khìa)
Độ ác tính cao	WF8	Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch
	WF9	Nguyên bào lymph
	WF10	U lympho Burkitt’s, tế bào nhỏ nhân không khìa

3.2.2. Xếp loại u lympho không Hodgkin theo Tổ chức y tế thế giới năm 2008

Tế bào B	Tế bào T
U lympho/ Lơ xê mi tiền B, không phân loại. U lympho/ Lơ xê mi tiền B với bất thường di truyền đặc thù.	U lympho/ Lơ xê mi lymphoblast tiền T
Tế bào B trưởng thành Lơ xê mi kinh dòng lympho/ u lympho tế bào nhỏ. U lympho vùng rìa ngoài hạch của tổ chức lympho niêm mạc (MALT). U lympho vùng rìa tại hạch. U lympho vùng rìa tại lách. Lơ xê mi/u lympho tại lách, không phân loại. U lympho tế bào áo nang. U lympho thể nang. U lympho dạng lymphoplasmatic. U lympho trung tâm nang ở da tiên phát. U  lympho  tế  bào  B  lớn  lan  tỏa  (DLBCL), không đặc hiệu. U lympho tế bào B lớn giàu tế bào T/mô bào. DLBCL tiên phát ở thần kinh trung ương. DLBCL tiên phát ở da, thể chân. DLBCL EBV dương tình ở người già. DLBCL liên quan đến viêm mãn tính. U lympho tế bào B lớn ở trung thất tiên phát.	Tế bào T/NK trưởng thành U lympho dạng vaccine Hydroa. Lơ xê mi/ U lympho tế bào T người lớn. U lympho tế bào T/NK ngoài hạch, thể mũi. U lympho tế bào T liên quan đến bệnh lý đường ruột. U lympho tế bào T thể gan lách. U lympho tế bào T dạng panniculitis dưới da. Hội chứng Sezary Mycosis fungoides U lympho tế bào T gamma/delta ở da tiên phát. Rối loạn tăng sinh lympho T CD30+, da tiên phát. U lympho tế bào T ngoại vi, không đặc hiệu. U  lympho  lympho  T  nguyên  bào  miễn

Tế bào B	Tế bào T
U lympho tế bào B lớn nội mạch. U lympho tế bào B lớn ALK+. U lympho tế bào B lớn tăng sinh trong bệnh Casleman đa ổ liên quan HHV8. U lympho lan tỏa tiên phát. U lympho nguyên tương bào. U lympho thể Burkitt. U lympho tế bào B không phân loại, với đặc trưng trung gian DLBCL và u Burkitt. U lympho tế bào B không phân loại, với đặc trưng trung  gian  DLBCL  và  bệnh  Hodgkin kinh điển.	dịch mạch. U lympho tế bào lớn kém biệt hóa, ALK-. U lympho tế bào lớn kém biệt hóa, ALK+.

3.2.3. Xếp loại u lympho không Hodgkin theo tiến triển của bệnh

Kết hợp mô bệnh học và biểu hiện lâm sàng của mỗi thể mà chia làm hai nhóm:

– Nhóm tiến triển chậm bao gồm: Lơ xê mi kinh dòng lympho/ u lympho tế bào nhỏ; u lympho thể nang (giai đoạn I,II); u lympho vùng rìa (hạch, lách, thể MALT); hội chứng Sezary/ Mycosis fungoides; u lympho da nguyên phát tế bào T lớn kém biệt hóa.

– Nhóm tiến triển nhanh bao gồm: DLBCL, FL giai đoạn III, u lympho Burkitt’s, u lympho không Hodgkin tế bào T không thuộc hai thể kể trên.

3.3. Chẩn đoán giai đoạn theo tiêu chuẩn của Ann Arbor, năm 1971.

Giai đoạn	Biểu hiện
I	Tổn thương một vùng hạch hoặc một vị trí ngoài hạch (IE).
II	Tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phìa cơ hoành. Có thể bao gồm cả lách (IIS), vị trí ngoài hạch (IIE) hoặc cả hai (IIES) nhưng vẫn nằm một phìa cơ hoành.
III	Tổn thương nằm hai phìa cơ hoành. Có thể tổn thương ở lách (IIIS), hoặc vị trí ngoài hạch (IIIE), hoặc cả hai (IIIES).
IV	Tổn thương lan tỏa rải rác nhiều tạng hoặc mô ngoài hạch (như: Tủy xương, gan, phổi…), có kèm hoặc không kèm tổn thương hạch.
B là khi có biểu hiện triệu chứng “B”: Sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng. A là khi không có các triệu chứng trên.

3.4. Chẩn đoán phân biệt

– Các bệnh lý có hạch to như: U lympho Hodgkin; Hạch tăng sinh phản ứng; Hạch lao; Hạch ung thư di căn.

– Với tổn thương ngoài hạch, cần phân biệt bệnh lý tại cơ quan tổn thương.

IV. ĐIỀU TRỊ

4.1. Điều trị với trường hợp mới chẩn đoán

4.1.1. Nhóm tiến triển chậm

– Giai đoạn I, II:

+ Theo dõi khi không có triệu chứng.

+ Xạ trị vùng với các tổn thương ngoài hạch hoặc hạch to: 30-40 Gy.

+ Hóa chất: Chlorambucil, CVP khi có một trong các tiêu chuẩn GELF năm 1998 (bao gồm: Hạch hoặc tổn thương ngoài hạch có kìch thước >7 cm; Có ít nhất 3 hạch với mỗi hạch có kìch thước > 3cm; Có triệu chứng B; Lách to ngang rốn; Biểu hiện chèn ép như niệu quản, dạ dày-ruột… hoặc tràn dịch màng phổi, màng bụng; Số lượng bạch cầu < 1 G/L và/ hoặc số lượng tiểu cầu < 100 G/L; Chuyển Lơ xê mi cấp với blast trong tủy ≥ 20%). Thêm rituximab nếu tế bào U có CD 20+.

– Giai đoạn III, IV:

+ Theo dõi khi không có triệu chứng.

+ Xạ trị vùng với các tổn thương ngoài hạch nguyên phát hoặc hạch to: 30-40Gy.

+ Hóa chất: Điều trị khi có một trong các tiêu chuẩn GELF năm 1998. Phác đồ lựa chọn: CHOP, CVP, FC, FMD, bendamustine. Thêm rituximab nếu tế bào U có CD20+.

– U lympho lymphoplasmatic:  có thể  sử dụng Hyper CVAD + POMP, BFM, LBM86, CALGB. Nếu Ph(+), bổ sung imatinib.

– U lympho thể da và hội chứng Sezary/ Mycosis fungoides: Phối hợp điều trị liệu pháp ánh sáng (UBV hoặc UAV).

– Thể MALT ở dạ dày: test H.Pylori và điều trị. Có thể phối hợp phẫu thuật.

– Sau điều trị tấn công, có thể điều trị duy trì bằng rituximab trong 2 năm tiếp theo.

4.1.2. Nhóm tiến triển nhanh

– Giai đoạn I, II: Hóa chất 6-8 đợt kết hợp xạ trị vùng.

– Giai đoạn III, IV: Hóa chất 3 đợt, sau đó đánh giá. Nếu đáp ứng hoàn toàn, điều trị tiếp 3-5 đợt. Nếu đáp ứng không hoàn toàn, điều trị tiếp 3-5 đợt hoặc chuyển phác đồ (cân nhắc ghép tủy); Nếu không lui bệnh: Chuyển phác đồ điều trị (cân nhắc ghép tủy).

– Phác đồ đa hóa trị liệu:

+ Lựa chọn đầu tiên: CHOP, EPOCH. Phối hợp rituximab nếu tế bào U có CD20+.

+ U lympho tế bào áo nang: Phác đồ Hyper CVAD.

+ U lympho Burkitt: Hyper CVAD, EPOCH, CALGB; không dùng CHOP.

+ U lympho tế bào T ngoại vi, không đặc hiệu: CHOP, CHOP-E. Hyper CVAD.

+ Tế bào T/NK ngoài hạch, thể mũi: Nên xạ trị vùng trước, phác đồ SMILE.

4.2. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng

– Tốt nhất nên chụp PET hoặc PET/CT và đánh giá đáp ứng dựa trên thang điểm Deauville (theo NCCN 2.2013).

– Trường hợp không chụp đươc PET, đánh giá đáp ứng theo NCCN – National Comprehensive Cancer Network, 2.2013

4.3. Điều trị khi tái phát hoặc không đáp ứng

a. Nhóm tiến triển chậm

– Đa hóa trị liệu: Phác đồ phụ thuộc vào phác đồ sử dụng trong điều trị tấn công.

– Kết hợp kháng thể đơn dòng với hóa chất hoặc với đồng vị phóng xạ như I131- Tositumomab, Y 90-Ibritumomab tiuxetan.

– Cân nhắc ghép tủy tự thân cùng hóa trị liều cao.

– Trường hợp tái phát, phải làm lại mô bệnh học hạch.

b. Nhóm tiến triển nhanh

– Đa hóa trị liệu liều cao với các phác đồ như: ESHAP, ICE, IVE, DHAP.

– Có thể kết hợp với kháng thể đơn dòng như Rituximab nếu tế bào U có CD20+.

– Ghép tủy: Tự thân hoặc đồng loại.

4.4. Một số trường hợp đặc biệt

Điều trị u lympho thần kinh trung ương nguyên phát: Methotrexat liều cao có thể kèm cytarabine. Sau đó, xạ trị toàn não hoặc ghép tế bào gốc tự thân. Trường hợp bệnh tiến triển hoặc chống chỉ định hóa trị, xạ trị toàn não (có thể kèm corticoid).

U lympho không Hodgkin ở người bệnh HIV/AIDS: đa hóa trị liệu tương tự kèm G-CSF. Thêm rituximab nếu tế bào U có CD20+ (trừ trường hợp CD4 < 100/μl).

4.5. Một số phác đồ

– FC

Thuốc	Liều	Đường dung	Ngày
Fludarabin	25mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1→3
Cyclophosphamid	250 mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1→3

– CHOP

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Cyclophosphamid	750mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1
Doxorubicin	50mg/m2 da	Truyền/tiêm  tĩnh mạch	1
Vincristin	1,4mg/m2 da (max 2mg)	Tiêm/truyền tĩnh mạch	1
Methylprednisolone	45mg/m2 da	Uống	1→5

Tiêm tủy sống: Methotrexat 12,5 mg, ngày 1 (khi có thâm nhiễm thần kinh trung ương)

– CVP

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Cyclophosphamid	750mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1
Vincristin	1,4mg/m2 da (Max 2mg)	Tiêm/truyền tĩnh mạch	1
Methylprednisolone	45mg/m2 da	Uống	1→

– EPOCH

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Etoposid	50mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1→4
Vincristin	0,4mg/m2 da	Tiêm/truyền tĩnh mạch	1→4
Doxorubicin	10mg/m2 da	Truyền/tiêm  tĩnh mạch	1→4
Cyclophosphamid	750mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	6
Methylprednisolone	60mg/m2 da	Uống	1→6

– CHOP-E

Thuốc	Liều	Đường dung	Ngày
Cyclophosphamid	750mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1
Doxorubicin	50mg/m2 da	Truyền/tiêm  tĩnh mạch	1
Vincristin	1,4mg/m2 da (max 2mg)	Tiêm/truyền tĩnh mạch	1
Methylprednisolone	45mg/m2 da	Uống	1→5
Etoposid	100 mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1→3

– CHOP-Bleo

Thuốc	Liều	Đường dung	Ngày
Cyclophosphamid	750mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1
Doxorubicin	50mg/m2 da	Truyền/tiêm  tĩnh mạch	1
Vincristin	1,4mg/m2 da (max 2mg)	Tiêm/truyền tĩnh mạch	1,5
Methylprednisolone	45mg/m2 da	Uống	1→5
Bleomycin	10 đơn vị/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1, 5

– DHAP

Thuốc	Liều	Đường dung	Ngày
Cisplatin	100mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch chậm trong 24 giờ	1
Cytarabine	2g/m2 da/12 giờ	Truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, 2 lần/ngày	2
Dexamethasone	40 mg	Uống hoặc truyền tĩnh mạch	1-4

– Dexamethasone nhỏ mắt trước và sau dùng cytarabine.

– Điều trị 3 đợt, mỗi đợt cách nhau 28 ngày.

– ESHAP

Thuốc	Liều	Đường dung	Ngày
Cisplatin	25mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch liên tục	1→4
Etoposid	40mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ	1→4
Cytarabine	2g/m2 da	Truyền tĩnh mạch trong 3 giờ	5

+ Dexamethasone nhỏ mắt trước và sau khi dùng cytarabine liều cao

+ Điều tri 3-6 đợt, mỗi đợt cách nhau 28 ngày.

– ICE

Thuốc	Liều	Đường dung	Ngày
Ifosfamide	5g/m2 da	Truyền tĩnh mạch liên tục 24 giờ	2
Etoposid	100mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch trong 2 giờ	1→3
Carboplatin	AUC 5	Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ	2

Điều trị 3 đợt, mỗi đợt cách nhau 14 ngày. Dùng mesna trước và sau truyền ifosfamid.

– Chlorambucil: 0,1-0,2mg/kg/ngày x 7-14  ngày, chu kỳ 28 ngày.  Hoặc  0,4- 0,6mg/kg mỗi 2 tuần có thể kết hợp với prednisolone.

– Chú ý:

+ Nếu u lympho không Hodgkin tế bào B có CD20+, thêm rituximab vào ngày 1 (48h) ở các phác đồ CHOP, CVP, EPOCH, CHOP-E, CHOP-Bleo, FC, ICE.

+ Các phác đồ gồm CHOP, CVP, EPOCH, CHOP-E, CHOP-Bleo, FC có thể dùng đến 9 đợt. Trong đó: 3 đợt đầu có thể dùng cách nhau từ 14-21 ngày; 3 đợt tiếp theo cách nhau 21-30 ngày. Khoảng cách giữa các đợt phụ thuộc vào lâm sang, xét nghiệm.

+ Trí hoãn điều trị khi máu ngoại vi có số lượng bạch cầu đoạn trung tính < 1 G/L hoặc số lượng tiểu cầu < 100G/L.

4.6. Theo dõi sau điều trị

– Các trường hợp đặc biệt: Xuất hiện hạch to, sốt, gầy sút cân…phải tái khám ngay.

– Với nhóm tiến triển nhanh, tái khám 1 tháng/ lần trong năm đầu. Sau đó, 3 tháng/ lần trong năm thứ 2. Sau đó 6 tháng/ lần trong 3 năm tiếp và sau đó 1 năm/ lần.

– Với nhóm tiến triển chậm tái khám 3 tháng/ lần trong năm đầu. Sau đó, 4 tháng/ lần trong năm thứ 2, 6 tháng/ lần trong năm thứ 3. Sau đó 1 năm/ lần.

– Với mỗi lần tái khám:

+ Khám lâm sàng: Chú ý các triệu chứng lâm sàng, hạch to, gan to, lách to.

+ Xét nghiệm: Tổng phân tích tế bào máu, sinh hóa máu; CT bụng ngực hoặc PET, PET/CT mỗi 6 tháng trong 2 năm đầu, sau đó chụp khi có biểu hiện lâm sàng. Xét nghiệm tủy đồ ít nhất 2 năm/ lần. Làm lại sinh thiết khi có hạch to trở lại hoặc có tổn thương mới.

V. TIÊN LƯỢNG BỆNH

– Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI)

+ Các yếu tố nguy cơ cao bao gồm: Tuổi > 60, giai đoạn bệnh III-IV, LDH cao hơn giá trị bính thường,  ≥ 2 vị trì tổn thương ngoài hạch, tổng trạng (theo ECOG) ≥ 2.

+ Nhóm nguy cơ thấp có ≤ 1 yếu tố; Nhóm nguy cơ trung bính thấp có 2 yếu tố; Nhóm nguy cơ trung bính – cao có 3 yếu tố; Nhóm nguy cơ cao có ≥ 4 yếu tố.

– Chỉ số tiên lượng đối với u lympho thể nang (FLIPI):

+ Các yếu tố nguy cơ cao bao gồm: Tuổi > 60, giai đoạn bệnh III/IV, Hgb < 120 G/L, số lượng hạch vùng > 4, LDH cao hơn giá trị bính thường.

+ Nhóm nguy có thấp có ≤ 1 yếu tố; Nhóm nguy cơ trung  bính có 2 yếu tố; Nhóm nguy cơ cao có ≥ 3 yếu tố.