U NGUYÊN BÀO THẦN KINH

I. ĐẠI CƯƠNG

U nguyên bào thần kinh (u NBTK, Neuroblastoma) là khối u ác tính ngoài sọ não hay gặp nhất ở trẻ em, chiếm hơn 7% tổng số các loại ung thư ở trẻ dưới 15 tuổi với tỷ lệ tƣ̉ vong cao vào khoảng 15% tổng số trẻ tƣ̉ vong do bệnh ung thư. Khối u bắt nguồn tƣ̀ các t ế bào của sừng thần kinh nguyên thủy , các tế bào này bình thường phát triển thành tuyến tủy thượng thận và các hạch thần kinh giao cảm. Tần xuất mắc bệnh u NBTK là 10,5/106  trẻ dưới 15 tuổi một năm. Tuổi trung bình khi chẩn đoán là 19 tháng, 90% trẻ bị bệnh dưới 5 tuổi,1/3 dưới 1 tuổi. Đây là loại ung thư hay gặp nhất trong năm đầu đời. Tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ trai cao hơn ở trẻ gái. Nguyên nhân gây bệnh cho tới giờ vẫn chưa rõ.

II. LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

2.1. Lâm sàng

U NBTK có thể phát triển tư bất kỳ chỗ nào của hệ thần kinh giao cảm : bụng (65%), ngực, cổ, tiểu khung..với các biểu hiện như chướng bụng, nôn, đau bụng, phù nề bừu hoặc chi dưới do u chèn ép , hội chứng Horner (sụp mi mắt một bên, co đồng tự, giảm tiết mồ hôi), cao huyết áp, dấu hiệu chèn ép tủy sống (đau, mất cảm giác, giảm vận động hoặc liệt các chi, các rối loạn chức năng của bàng quang và ruột ). U NBTK di căn (50%) vào các hạch lympho, tủy xương, xương, gan, da…với các biểu hiện toàn thân như sốt , mệt mỏi, sụt cân, đau xương,  thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, lồi mắt kèm theo xuất huyết quanh hốc mắt, u phần mềm vùng đầu. Gan to là triệu chứng nổi bật của một số thể di căn ở trẻ nhỏ dưới 1 tuổi (hội chứng Pepper) có thể dẫn đến suy hô hấp. Các biểu hiện cận ung thư có thể gặp như hội chứng rung giật mắt -co giật chi-thất điều (opsoclonusmyoclonus-ataxia, OMA), tiêu chảy xuất tiết (do khối u tiết ra VIP -vasoactiv intestinal polypeptid), tăng can xi máu

2.2. Cận lâm sàng 

Chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, chụp CT, MRI) nhằm xác định u tiên phát, đánh giá khả năng phẫu thuật cắ t bỏ u (dựa trên các yếu tố nguy cơ xác định bằng chẩn đoán hình ảnh), tìm di căn xa (gan, hạch xa), và là công cụ theo dõi , đánh giá tiến triển bệnh trong quá trình điều trị. Các di căn xương được xác định dựa trên X quang xương, SPECT với Technetium Tc-99, SPECT với MIBG sự dụng I123 hoặc I131, chụp PET scan với fluorine-18 fluorodeoxyglucose.

Chuyển hóa catecholamine: những kỹ thuật nhạy cảm có thể tìm thấy sự tăng chuyển hóa của catecholamines trong nước tiểu (VMA, HVA) tư 90-95% ở các bệnh nhân có u NBTK.

Xét nghiệm tủy xương : nhằm phát hiện các di căn vào tủy xương với độ nhạy là 1/102 trên kính hiển vi thường, 1/105 đến 1/106 khi sự dụng phương pháp hóa mô miễn dịch vói kháng thể đơn dòng disialoganglioside GD2.

Chẩn đoán mô bệnh học: U NBTK thuộc nhóm các khối u ác tính “tế bào tròn, nhỏ, màu xanh”, dựa trên mức độ trưởng thành và biệt hóa tế bào người ta phân loại mô bệnh học u NBTK th ành  ba loại : u NBTK, u hạch NBTK và u hạch thần kinh . U NBTK sẽ bắt màu với các kháng thể đơn dòng như synaptophysin, NSE trên kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch. Hệ thống phân loại mô bệnh học u NBTK quốc tế dựa trên tuổi, mô đệm Schwann, mức độ biệt hóa tế bào, chỉ số gián phân-phân hủy nhân MKI phân loại các khối u thành mô bệnh học tiên lượng thuận lợi và không thuận lợi. 

Xét nghiệm di truyền : Các biến đổi di truyền hay gặp và được sử dụng như các yếu tố tiên lượng quan trọng trong việc xác định chiến lược điều trị trong u NBTK là khuếch đại gen tiền ung thư MYCN , chỉ số ADN, thêm đoạn 17q (17q+), mất đoạn 1p (1p-), mất đoạn 11q (11q-).

 III. HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN

Bệnh sử: Các triệu chứng đau , sụt cân, tiêu chảy, cao huyết áp, giảm vận động, rối loạn tiểu tiện và thời gian xuất hiện.

Lâm sàng: khám lâm sàng toàn diện, huyết áp, chú ý các tổn thương da, tìm các dấu hiệu rung giật mắt-co giật chi, gan to, khối u và các di căn hạch (cổ, nách, bẹn), các dấu hiệu chèn ép tủy sống , các dấu hiệu đe dọa chức năng sống .

Cận lâm sàng: 

– Xét nghiệm huyết học và sinh hóa : tổng phân tích tế bào máu ngoại vi ; đông máu toàn bộ ; chức năng thận và gan (Na, K, Ca, Mg, ure, creatinine, đường máu, bilirubin, transaminases); LDH và ferritin máu; VMA và HVA niệu (µmol/mmol creatinine). 

– Chẩn đoán hình ảnh : chụp X quang tim phổi ; siêu âm tìm khối u tiên phát (cơ sở theo dõi về sau); chụp cắt lớp vi tính hoặc MRI u tiên phát kèm theo tính thể tích u (D1xD2xD3x0,52), SPECT với Technetium, chụp nhấp nháy đồ với MIBG (I123), chụp X quang xương khi có dấu hiệu tổn thương trên lâm sàng hoặc SPECT xương dương tính (nếu tổn thương sọ chụp cắt lớp sọ não). 

– Tủy xương: chọc hút tủy xương 2 vị trí + sinh thiết tủy xương 2 vị trí, hoặc chọc hút tủy xương 4 vị trí. 

– Chức năng các cơ quan : siêu âm tim đánh giá c hức năng thất trái trước khi điều trị Anthracycline, đo thính lực cho các bệnh nhân điều trị Carboplatine hoặc Cisplatin.

 – Mô bệnh học và di truyền: tất cả các bệnh nhân đều cần được sinh thiết u tiên phát kể cả trong trường hợ p có di căn để làm chẩn đoán mô bệnh học có/hoặc không có di truyền . Có thể thực hiện sinh thiết mở hoặc sinh thiết có nòng dưới hướng dẫn siêu âm với điều kiện cung cấp đủ mẫu cho xét nghiệm mô bệnh học và di truyền. Đối với các bệnh nhân giai đoạn IVS có thể thực hiện sinh thiết gan hoặc các tổn thương da khi mà sinh thiết u tiên phát có thể gây nguy hiểm. Xét nghiệm mô bệnh học theo phân loại INPC. Xét nghiệm di truyền (tùy theo từng trung tâ m) bao gồm tỷ lệ phần trăm tế bào u trong mẫu , chỉ số ADN, MYCN, 1p-, 11q-.

Chẩn đoán xác định. Tiêu chuẩn chẩn đoán: 

– Chẩn đoán mô bệnh học trên bệnh phẩm u có /hoặc không có hóa mô miễn dịch, hoặc 

– Tăng nồng độ các chất chuyển hóa catecholamines trong nước tiểu, hoặc 

– Chọc hút hay sinh thiết tủy xương xác định có các tế bào u di căn kèm theo sự tăng nồng độ của các chất chuyển hóa catecholamines trong nước tiểu

Phân loại: 

Phân loại giai đoạn quốc tế INSS

 

Giai đoạn I	Khối u khu trú cắt bỏ hoàn toàn trên đại thể, có hoặc không còn sót lại vi thể; hạch cùng phía với khối u còn sót lại vi thể âm tính (hạch dính vào và được cắt bỏ cùng khối u có thể dương tính).
Giai đoạn IIA	Khối u khu trú cắt bỏ không hoàn toàn trên đại thể, hạch cùng phía không dính vào khối u âm tính .
Giai đoạn IIB	Khối u khu trú cắt bỏ hoàn toàn hay không hoàn toàn, hạch cùng phía không dính vào u dương tính. Hạch bên đối diện phải âm tính.
Giai đoạn III	Khối u không thể cắt bỏ xâm lấn vượt qua đường giữa, có/không có xâm lấn hạch khu vực; hoặc khối u 1 bên có xâm lấn hạch bên đối diện; hoặc khối u ở giữa xâm lấn cả 2 bên không thể cắt bỏ hoặc có hạch xâm lấn 2 bên.
Giai đoạn IV	Khối u tiên phát bất kỳ kèm theo di căn vào hạch   xa, xương, tuỷ xương, gan và các cơ quan khác (trừ định nghĩa 4S).
Giai đoạn IV S	Khối u tiên phát khu trú (giai đoạn 1, 2A hoặc 2B) kèm theo di căn vào gan, da và/ hoặc tuỷ xương trẻ < 1 tuổi

Hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế INRG

Giai đoạn	Mô tả
L1	Khối u khu trú không xâm lấn các cơ quan sống còn (theo định nghĩa các yếu tố nguy cơ xác định bằng chẩn đoán hình ảnh) và giới hạn trong một khoang của cơ thể
L2	Khối u lan tỏa khu vực với biểu hiện m ột hay nhiều yếu tố nguy cơ xác định bằng chẩn đoán hình ảnh
M	Di căn xa (trừ giai đoạn Ms)
Ms	Di căn ở trẻ dưới 18 tháng, biểu hiện ở da, gan, và/hoặc tủy xương (< 10%)

Các yếu tố nguy cơ xác định bằng chẩn đoán hình ảnh

Image Defined Risk Factors – IDRF

Khối u nằm ở hai khoang của cơ thể : cổ-ngực, ngực-bụng, bụng-tiểu khung.

Vùng cổ: khối u bao quanh động mạch cảnh và /hoặc động mạch đốt sống và/hoặc tĩnh mạch cảnh trong; khối u xâm lấn xương nền sọ; khối u chèn ép khí quản.

Vùng giáp ranh cổ -ngực: khối u bao quanh đám rối thần kinh cánh tay ; khối u bao quanh mạch máu dưới xương đòn và /hoặc động mạch đốt sống và / hoặc động mạch cảnh; khối u chèn ép khí quản.

Vùng ngực: khối u bao quanh động mạch chủ và /hoặc các nhánh chính ; khối u chèn ép khí quản và/hoặc phế quản chính; khối u trung thất dưới xâm lấn chỗ nối xương sườn và đốt sống ngực T9 đến T12. Ngực-bụng: khối u bao quanh động mạch chủ và/hoặc tĩnh mạch chủ.

Bụng/tiểu khung: khối u xâm lấn tĩnh mạch cựa gan và /hoặc dây chằng gan-tá tràng; khối u bao quanh các nhánh của động mạch tràng trên và rễ tràng trên; khối u bao quanh chỗ xuất p hát của động mạch thân tạng ; khối u xâm lấn vào một hoặc hai rốn thận; khối u bao quanh động mạch chủ và /hoặc tĩnh mạch chủ; khối u bao quanh các mạch máu chậu; khối u vùng tiểu khung vượt quá gai hông.

Khối u xâm lấn hơn 1/3 ống sống trên mặt phẳng axial và /hoặc khoang màng não quanh tủy sống không nhìn thấy và/hoặc tín hiệu tủy sống bất thường. Khối u xâm lấn các cơ quan hoặc cấu trúc xung quanh : màng ngoài tim , cơ hoành, thận, gan, khối tá-tụy và mạc treo.

Các dấu hiệu đe dọa chức năng sống

(Life Threatening Symptoms-LTS)

Chỉ định điều trị hóa chất khi có một trong những triệu chứng dưới đây.

U NBTK trong ống sống . Các bệnh nhân có dấu hiệu chèn ép tủy sống hoặc khi khối u xâm lấn hơn 1/3 ống sống trên mặt phẳng axial và/hoặc khoang màng não quanh tủy sống không nhìn thấy và/hoặc tín hiệu tủy sống bất thường.

Biểu hiện toàn thân: 

• Tiêu hóa: Nôn nhiều cần hỗ trợ nuôi dưỡng bằn g sonde dạ dày hoặc đường tĩnh mạch; sụt cân >10%. (Chú ý các bệnh nhân tiêu chảy do VIP không đáp ứng với hóa chất và có chỉ định mổ ngay). 
•  Hô hấp: Suy hô hấp khi không có bằng chứng nhiễm trùng, nhịp thở >60 lần/phút, thở oxy, hô hấp hỗ trợ. 
•  Tim mạch: Cao huyết áp, hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ (TMC) trên có/hoặc không có phù chi dưới. 
•  Thận: Tổn thương chức năng thận creatinin > 2N, thiểu niệu <2mls /kg/ngày, ứ nước đài bể thận-niệu quản. 
•  Gan: Rối loạn chức năng gan > 2N, đông máu nội mạch lan tỏa, tiểu cầu < 50.000/ml. 
•  Rối loạn chức năng bàng quang, ruột do khối u chèn ép. 
•  Khối u rất lớn có nguy cơ vỡ hoặc tiến triển nhanh có nguy cơ phát triển các biểu hiện toàn thân

IV. HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ

Nguyên tắc điều trị: hóa trị liệu, phẫu thuật, xạ trị, điều trị bệnh tồn dư tối thiểu. Dựa trên phân loại nhóm nguy cơ : nhóm nguy cơ không cao (rất thấp, thấp, trung bình) và nhóm nguy cơ cao. Nhóm nguy cơ không cao: điều trị liều tối thiểu để giảm bớt các tác dụng phụ, theo dõi sát lâm sàng và hình ảnh để phát hiện các biểu hiện tiến triển của bệnh và can thiệp kịp thời , đánh giá đáp ứng điều trị để quyết định điều trị tiếp (hóa chất, phẫu thuật)

Nhóm nguy cơ rất thấp

 

Đặc điểm	L1 MYCN-	Ms≤ 12 th, MYCN- No 1p- 11q-, LTS-
Điều trị	Phẫu thuật đơn thuần	Theo dõi 4-6 tuần/lần, điều trị khi có biểu hiện bệnh tiến triển

Nhóm nguy cơ thấp

Đặc điểm	L2 ≤ 18 th MYCN- no1p- 11q-LTS-	L2 ≤ 18 th MYCN- no1p- 11q- LTS+	L2 ≤ 18 th MYCN- 1p- 11q- ±LTS	Ms≤ 12 th MYCN- no1p-11q- LTS+	Ms≤ 12 th MYCN- 1p-or11q-±LTS
Điều trị	COx2-4 ±VP- Carbox2 ±phẫu thuật	VP- Carbox2 ±CADOx2 ±phẫu thuật	VP- Carbox2-4 ±CADOx2 ±phẫu thuật	VP- Carbox2 ±CADOx2 ±phẫu thuật	VP-Carbox2 ±CADOx2 ±phẫu thuật

Nhóm nguy cơ trung bình

Đặc điểm	L2> 18 th MYCN- MBH thuận lợi	L2> 18 th MYCN- MBH không thuận lợi	L1  MYCN+	M≤ 12 th  MYCN-
Điều trị	VP-Carbox2- 4 ±CADOx2 ±phẫu thuật	VP-Carbox2 CADOx2 VP-Carbox1 CADOx1 hoăc CADOx2 ±phẫu thuật + xạ trị 21Gy +6x13cis-RA	VP-Carbox2 CADOx2 VP-Carbox1 CADOx1 hoăc CADOx2 ±phẫu thuật + xạ trị 21Gy +6x13cis-RA	VP-Carbox2-4 ±CADOx2-4 ±phẫu thuật

Xét nghiệm di truyền: trong trường hợp không làm được 1p-, 11q- điều trị theo nhóm có kết quả âm tính vì các nghiên cứu cho thấy chỉ có 10% bệnh nhân L2 ≤ 18 th và 20% bệnh nhân Ms ≤ 12 th có mất đoạn 1p và 11q

 

Liều hóa chất: Liều hoá chất được tính theo mg/kg nếu trẻ <1 tuổi hoặc 10 ≤kg. Nếu trẻ <5kg liều hóa chất giảm thêm 33%. Các đợt hóa trị liệu chỉ được bắt đầu khi bạch cầu (BC) trung tính >1000/ml và tiểu cầu TC> 100000/ml.

CO: Vincristine N1 1,5 mg/m2 hoặc 0,05mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm

Cyclophosphamide N1 → N5 150 mg/m2 hoặc 5mg/kg pha với Glucose 5% hoặc NaCl 9‰ (5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 1h. Khoảng cách giữa mỗi đợt CO là 14 ngày.

VP-Carbo: Etoposide N1 → N3 150mg/m2 hoặc 5mg/kg pha với NaCl 9‰ (12,5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 2h. Carboplatin N1 → N3 200mg/m2 hoặc 6,6mg/kg pha với Glucose 5%(5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 1h. Khoảng cách giữa mỗi đợt VP-Carbo là 21 ngày. 

CADO: Vincristine N1, N5 1,5 mg/m2 hoặc 0,05mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm. Cyclophosphamide N1 → N5 300mg/m2 hoặc 10mg/kg pha với Glucose 5% hoặc NaCl 9‰ (5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 1h. Doxorubicine N4, N5 30mg/m2 hoặc 1mg/kg pha với Glucose 5% hoặc NaCl 9‰ (5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 6h. Khoảng cách giữa mỗi đợt CADO là 21 ngày.  

Điều trị bệnh nhân có hội chứng chèn ép tủy sống : Dexamethasone 0,5mg/kg tĩnh mạch chậm , tiếp theo 0,2mg/kg/ngày chia 3 lần tiêm tĩnh mạch chậm. Nếu triệu chứng thần kinh tiến triển rất nhanh thảo luận với phẫu thuật viên thần kinh mở cung đốt sống . Hóa chất cấp cứu VP-Carbo x2 (sinh thiết có thể tiến hành sau). Không cần thiết mổ cắt u tồn dư trong ống sống sau hóa chất

Đánh giá đáp ứng: sau mỗi 2 đợt hóa chất đánh giá đáp ứng dựa trên xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh (siêu âm/chụp cắt lóp) để quyết định điều trị tiếp (tiếp tục/chuyển phác đồ, ngưng điều trị hoặc phẫu thuật cắt u)

Phẫu thuật: các yếu tố nguy cơ phẫu thuật được xem xét dựa trên các yếu tố nguy cơ xác định bằng chẩn đoán hình ảnh (IRDF). Mục đích của phẫu thuật là cố gắng cắt u triệt để và tránh để lại các biến chứng . Trong một số các trường hợp bệnh nhân có tiên lượng tốt mặc dù khối u không thể cắt bỏ hoàn toàn cần tránh những di chứng không cần thiết do phẫu thuật

Xạ trị liệu : liều 21Gy chia làm 14 liều, 1,5Gy/liều. Bắt đầu sau khi kết thúc hóa chất hoặ c sau phẫu thuật , thông thường 21 ngày sau lần điều trị hóa chất cuối.

Điều trị biệt hóa tế bào 13-Cis-retinoic acid (13-Cis-RA):160mg/ m2/ngày (5,33mg/kg/ngày nếu <12kg) uống chia làm 2 lần trong 14 ngày/28 ngày, 6 đợt

Nếu bệnh nhân được tia xạ điều trị biệt hóa tế bào sẽ được bắt đầu 2 tuần sau khi kết thúc tia xạ, vói điều kiện BC trung tính >500/ml, GOT và GPT<5N (N=giá trị bình thường).

Theo dõi sau kết thúc điều trị : Lâm sàng (chiều cao, cân nặng), siêu âm, VMA-HVA niệu, chức năng thận, gan, tim, thính lực

Nhóm nguy cơ cao : chiến lược điều trị phụ thuộc vào phương tiện , khả năng của mỗi trung tâm và đáp ứng của bệnh nhân.

Đặc điểm bệnh nhân: M> 12 th, giai đoạn INSS ≥ 2 và MYCN

Điều trị:     COJECx4

↓

Đánh giá đáp ứng(u tiên phát, di căn) Bệnh tiến triển → điều trị giảm nhẹ Carboplatin 1 lần/4 tuần Có đáp ứng → COJECx4→ Đánh giá (khả năng phẫu thuật u tiên phát, di căn)→ Không mổ được → ± xạ trị ± Carbo 1 lần/4 tuần 

↓

Phẫu thuật được → hóa trị liệu củng cố + xạ trị + 6 x 13 cisRA

Hóa trị liệu củng cố: Ifo/Doxo x 3 xen kẽ Carbo/VP x 3 COJEC

COJEC:       A       B       C       B     A       B       C       B

 ↓      

Đánh giá 

Liều hóa chất: Liều hoá chất được tính theo mg/kg nếu trẻ <1 tuổi hoặc 12 ≤kg. Nếu trẻ <5kg liều hóa chất giảm thêm 33%.

Các đợt hóa trị liệu chỉ được bắt đầu khi BC trung tính  >1000/ml va TC > 100000/ml va cach nhau 21 ngày.

A= Vincristine-Carboplatin-Etoposide

Vincristine N1 1,5 mg/m2 hoặc 0,05mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm (liều tối đa 2mg).

Carboplatin N1 750mg/m2 hoặc 25mg/kg pha với Glucose 5% (<250 mg Carboplatin-50ml Glucose 5%, 250-500 mg Carboplatin -100ml, > 500 mg Carboplatin-250ml) truyền tĩnh mạch 1h

. Etoposide N1, N2 175mg/m2 hoặc 5,833mg/kg pha với NaCl 9‰ (<40 mg Etoposide-100ml NaCl 9‰, 40-50mg Etoposide- 150 ml, 50-100 mg Etoposide-250 ml, 100-200mg Etoposide- 500 ml, 200-300 mg Etoposide- 750ml, >300mg Etoposide-1000ml) truyền tĩnh mạch 4h

B = Vincristine-Cisplatin

Vincristine N11,5 mg/m2 hoặc 0,05mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm (liều tối đa 2mg)

Cisplatin N1 80mg/m2 hoặc 2,666mg/kg

0h: Dịch truyền trước Cisplatin 200ml/ m2/h trong 3h NaCl 9‰ cùng với 10 mmol/l KCl.

0h :  Manitol 20% truyền tĩnh mạch chậm 40ml/ m2

2,5h :  Manitol 20% truyền tĩnh mạch chậm 40ml/ m2

3h :  Cisplatin truyền tĩnh mạch trong 24h, pha với NaCl 9‰ (<50 mg Cisplatin pha với 100ml NaCl 9‰, 50-100 mg Cisplatin-150ml, >100mg Cisplatin- 200ml).

Dịch thải song song với Cisplatin   : 1,5l/m2/24h NaCl 9‰, 1,5l/m2/24h Glucose   5%,   30   mmol/m2/24h   KCl,   2,5mmol/m2/24h   Can   xi   gluconat, 10mmol/m2/24h MgSO4.

 9h: Manitol 20% tiêm tĩnh mạch chậm 40ml/ m2 nếu nước tiểu <400ml/ m2/6h, lặp lại khi cần.

27h: Dịch thải sau Cisplatin 1,5l/m2/24h NaCl 9‰, 1,5l/m2/24h Glucose 5%, 60 mmol/m2/24h KCl, 2,5mmol/m2/24h Can xi gluconat, 10mmol/m2/24h MgSO4.

51h: Kết thúc

C = Vincristine-Etoposide-Cyclophosphamide

Vincristine N1 1,5 mg/m2 hoặc 0,05mg/kg tiêm tĩnh mạ ch chậm (liều tối đa 2mg).

Etoposide N1, N2  175mg/m2 hoặc 5,833mg/kg pha với NaCl 9‰ (<40 mg Etoposide-100ml NaCl 9‰, 40-50mg Etoposide- 150 ml, 50-100 mg Etoposide- 250 ml, 100-200mg Etoposide- 500 ml, 200-300 mg Etoposide- 750ml, >300mg Etoposide-1000ml) truyền tĩnh mạch 4h.

Cyclophosphamide N1, N2 1050mg/m2 hoặc 35mg/kg

Mesna 200mg/ m2 tiêm tĩnh mạch chậm trước Cyclophosphamide

Cyclophosphamide tiêm tĩnh mạch chậm , dịch thải trong 24 h 1,2g/ m2/ 24h Mesna, 1,5l/m2/24h NaCl 9‰, 1,5l /m2/24h Glucose 5%, 60 mmol/m2/24h KCl.

Hóa trị liệu giảm nhẹ : Carboplatin 560mg/ m2 1 lần/4 tuần pha với Glucose 5% truyền tĩnh mạch 1h.

Hóa trị liệu củng cố: Xen kẽ Ifo/Doxo và VP-Carbo. Các đợt hóa trị liệu chỉ được bắt đầu khi BC trung tính >1000/ml và TC> 100000/ml và cách nhau 21 ngày.

Ifosfamide/Doxorubicin

 Ifosfamide N1 → N4 2g/m2 hoặc 66,667 mg/kg pha với Glucose 5% truyền trong 3h. Mesna 600mg/ m2 tiêm tĩnh mạch chậm trước Ifosfamide . Dịch thải trong 24h bao gồm 2,4g/m2/24h Mesna, 1,5l/m2/24h NaCl 9‰, 1,5l/m2/24h Glucose 5%, 60 mmol/m2/24h KCl.

Doxorubicine N1, N2 30mg/m2 hoặc 1mg/kg pha với Glucose 5% hoặc NaCl 9‰ (5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 6h.

VP-Carbo

Etoposide N1 → N3 150mg/m2 hoặc 5mg/kg pha với NaCl 9‰ (12,5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 2h.

Carboplatin N1 → N3 200mg/m2 hoặc 6,6mg/kg pha với Glucose 5% (5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 1h.

Khoảng cách giữa mỗi đợt VP-Carbo là 21 ngày.

Đánh giá đáp ứng: xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh (siêu âm/chụp cắt lớp) đối với u tiên phát và các di căn gan , hạch xa…; tủy đồ hai bên khi có di căn tủy, SPECT với Tc99, VMA và HVA niệu.

Phẫu thuật: Phẫu thuật cắt u sẽ được tiến hành sau 8 đợt COJEC nếu các kết quả cho thấy có thể cắt u triệt để với biến chứng tối thiểu.

Xạ trị liệu: Liều 21Gy chia làm 14 liều, 1,5Gy/liều. Bắt đầu sau khi kết thúc hóa chất hoặc sau phẫu thuật , thông thường 21 ngày sau lần điều trị hóa chất cuối.

Điều trị biệt hóa tế bào 13-Cis-retinoic acid (13-Cis-RA):160mg/ m2/ngày (5,33mg/kg/ngày nếu <12kg) uống chia làm 2 lần trong 14 ngày/28 ngày, 6 đợt. Nếu bệnh nhân được tia xạ điều trị biệt hóa tế bào sẽ được bắt đầu 2 tuần sau khi kết thúc tia xạ, vói điều kiện BC trung tính >500/ml, GOT và GPT<5N (N=giá trị bình thường).

Theo dõi sau kết thúc điều trị : lâm sàng (chiều cao, cân nặng), siêu âm, VMA-HVA niệu, chức năng thận, gan, tim, thính lực.