LƠ XÊ MI KINH DÒNG LYMPHO

LƠ XÊ MI KINH DÒNG LYMPHO

I. ĐẠI CƯƠNG

– Lơ xê mi kinh dòng lympho (Chronic Lymphocytic Leukemia – CLL) là bệnh lý tăng sinh lympho ác tình đặc trưng bởi sự tìch lũy các tế bào lympho trưởng thành, kích thước nhỏ trong máu ngoại vi, tủy xương và hạch.

– Tỷ lệ mắc lơ xê mi kinh dòng lympho dao động từ < 1 đến 5,5/100.000 người trên toàn Thế giới. Bệnh hay gặp ở người lớn tuổi, nam nhiều hơn nữ.

– Tiếp xúc lâu ngày với các hóa chất nông nghiệp, chất độc màu da cam và làm việc lâu dài trong môi trường điện từ trường cũng như nhiễm virus viêm gan C, Epstein-Barr virus có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh.

II. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng

– 25% người bệnh không có triệu chứng gì tại thời điểm chẩn đoán, mà thường được phát hiện một cách tình cờ bởi sự tăng tế bào lympho trong máu ngoại vi;

– Hạch to gặp ở 80% số người bệnh, phần lớn ở vùng cổ, thượng đòn và nách;

– Lách to xuất hiện ở 50% số người bệnh, lách to mức độ nhẹ đến vừa;

– Gan to ít gặp hơn, một số trường hợp dẫn đến suy giảm chức năng gan;

– Thâm nhiễm ngoài hạch là triệu chứng ít gặp;

– Thường có thiếu máu, nhưng xuất hiện muộn hơn và nặng dần;

– Xuất huyết do giảm số lượng tiểu cầu;

– Nhiễm trùng do suy giảm miễn dịch, giảm bạch cầu hạt trung tính.

2.2. Xét nghiệm

2.2.1. Máu ngoại vi

– Tăng số lượng tuyệt đối tế bào lympho trên 5 G/L, hình thái giống lympho trưởng thành trong máu ngoại vi, ngoài ra có thể có một số tế bào lympho kìch thước lớn dạng tiền lympho nhưng không vượt quá 55% tổng số tế bào lympho;

– Nồng độ hemoglobin giảm, hồng cầu bình sắc, kìch thước bính thường;

– Số lượng tiểu cầu lúc đầu có thể bính thường, về sau giảm dần;

– Bạch cầu hạt giảm nặng.

2.2.2. Tủy xương

Dòng lympho chiếm trên 30% các tế bào có nhân trong tủy xương. Các tế bào lympho xâm lấn một phần hoặc toàn bộ tổ chức tủy sinh máu.

2.2.3. Hạch

Tổ chức hạch bị phá hủy bởi các tế bào lympho nhỏ hình dạng giống như trong máu ngoại vi. Cấu trúc mô bệnh học tương tự như u lympho tế bào nhỏ độ ác tính thấp.

2.2.4. Xét nghiệm miễn dịch

– Các tế bào Lơ xê mi kinh dòng lympho thường dương tình mạnh với CD5, CD19, CD23; dương tình yếu với CD20, CD79b, immunoglobulin bề mặt và một trong hai loại chuỗi nhẹ kappa hoặc lambda; âm tính với CD10, CD103;

– Nghiệm pháp Coombs trực tiếp dương tình ở những người bệnh có biểu hiện hoặc tiềm ẩn nguy cơ tan máu tự miễn;

– Có thể giảm nồng độ các globulin miễn dịch và suy giảm chức năng của tế bào T trong giai đoạn bệnh tiến triển;

– Điện di protein huyết thanh có thể gặp hình ảnh globulin miễn dịch đơn dòng (khoảng 5% người bệnh).

2.2.5. Một số bất thường di truyền tế bào trong Lơ xê mi kinh dòng lympho

– Nhóm tiên lượng tốt: del 13q; đột biến gen Rb, Mir-15a, Mir-16-1;

– Nhóm tiên lượng xấu: trisomy 12q, del 11q, del 17p, del 6q; đột biến gen P53, ATM, mdm2.

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

a. Chẩn đoán xác định

Theo tiêu chuẩn cập nhật (2008) của Viện ung thư Quốc gia Hoa Kỳ, chẩn đoán xác định CLL đòi hỏi đồng thời 2 tiêu chuẩn sau:

1. Số lượng tế bào lympho B trưởng thành, kìch thước nhỏ trong máu ngoại vi tăng trên 5 G/L, tỷ lệ prolymphocyte ≤ 55%;

2. Chứng minh được tính chất đơn dòng của lympho B trong máu ngoại vi bằng kỹ thuật flow cytometry: dương tình mạnh với CD5, CD19, CD23; dương tình yếu với CD20, CD79b, immunoglobulin bề mặt và kappa hoặc lambda.

b. Chẩn đoán giai đoạn

Giai đoạn theo Rai (1975)

Nguy cơ	Giai đoạn	Triệu chứng
Thấp	0	Tăng tế bào lympho
Trung bình	1	Tăng tế bào lympho và hạch to
	2	Tăng tế bào lympho và gan/lách to kèm theo hạch to hoặc không
Cao	3	Tăng tế bào lympho và Hb < 11 g/dL kèm theo gan, lách, hạch to hoặc không
	4	Tăng tế bào lympho và tiểu cầu < 100 G/L kèm theo gan, lách, hạch to hoặc không

Giai đoạn theo Binet (1981)

Giai đoạn	Triệu chứng
A	Hb ≥ 10 g/dL, Tiểu cầu ≥ 100 G/L, < 3 nhóm hạch to
B	Hb ≥ 10 g/dL, Tiểu cầu ≥ 100 G/L, ≥ 3 nhóm hạch to
C	Hb < 10 g/dL hoặc Tiểu cầu < 100 G/L bất kể gan lách hạch to hay không

c. Chẩn đoán phân biệt

– U lympho tế bào nhỏ: Hạch to nhiều, lách to, tế bào lympho máu ngoại vi < 5 G/L, chẩn đoán xác định bằng sinh thiết và hóa mô miễn dịch tổ chức hạch;

– Tăng sinh lympho B đơn dòng: Tăng sinh lympho B máu ngoại vi nhưng < 5 G/L, không thiếu máu, không giảm tiểu cầu, hạch và lách không to;

– Lơ xê mi tế bào tiền lympho B: Tỷ lệ tế bào tiền lympho B > 55% ở máu ngoại vi và tủy xương, hính thái tế bào lớn hơn, non hơn, có thể có hạt nhân;

– Lơ xê mi tế bào tóc: Có tế bào “tóc” ở máu ngoại vi, CD5 âm tính, bạch cầu mono thường giảm;

– U lympho tế bào lympho-plasmo: Tế bào lympho máu ngoại vi có thể bình thường hoặc tăng ìt, sinh thiết hạch thấy tế bào lympho-plasmo, CD5 và CD23 âm tính.

III. ĐIỀU TRỊ

3.1. Điều trị đặc hiệu

– Với những người bệnh giai đoạn sớm, bệnh ổn định (Binet A, B và Rai 0, I, II không có biểu hiện tiến triển của bệnh) thì không cần thiết phải điều trị ngay, theo dõi các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm 3 tháng một lần.

– Chỉ định điều trị hóa chất với những người bệnh giai đoạn Binet A, B và Rai 0, I, II có dấu hiệu bệnh tiến triển; Binet C và Rai III, IV.

– Biểu hiện tiến triển của bệnh gồm: Triệu chứng B, thiếu máu và giảm tiểu cầu do xâm lấn tủy xương, gan lách hạch to nhiều, thời gian tăng gấp đôi số lượng tế bào lympho dưới 6 tháng (với người bệnh có số lượng tế bào lympho > 30 G/L), tan máu và giảm tiểu cầu miễn dịch đáp ứng kém với corticoid.

a. Phác đồ cho người bệnh dưới 70 tuổi, chức năng tim gan thận bình thường

– FR (fludarabine + rituximab):

• + Fludarabine 25mg/ m2 da/ x 5 ngày (ngày 1, 2, 3, 4, 5);
• + Rituximab 375mg/ m2 da (ngày 0).

– FCR (fludarabine + cyclophosphamide + rituximab):

• + Fludarabine 25mg/ m2 da/ ngày x 3 ngày (ngày 1,2,3);
• + Cyclophosphamide 250mg/ m2 da/ ngày x 3 ngày (ngày 1,2,3);
• + Rituximab 375mg/ m2 da (ngày 0).

Lưu ý: các phác đồ trên có thể dùng tối đa đến 6 đợt (tùy theo đáp ứng của từng người bệnh). Khoảng cách giữa 2 đợt điều trị thường là 28 ngày.

b. Phác đồ cho người bệnh trên 70 tuổi

– Chlorambucil 2-4mg uống hàng ngày.

– Fludarabine 25mg/ngày + cyclophosphamide 250mg/ngày x 3 ngày.

– Bendamustine 70mg/ m2 da x 2 ngày.

Lưu ý: khi một quyết định điều trị được đưa ra thí nên xác định rõ mục tiêu của đợt điều trị đó là gí (vì dụ để làm giảm số lượng bạch cầu lympho, hoặc để làm cho lách nhỏ lại…); sau khi giải quyết được mục tiêu đề ra thì nên tạm ngừng điều trị và chuyển sang uống duy trì chlorambucil 2 mg/ ngày.

3.2. Điều trị biến chứng

a. Tan máu tự miễn và giảm tiểu cầu miễn dịch do xuất hiện tự kháng thể

– Methylprednisolone: 2-4mg/ kg cân nặng/ ngày, giảm dần liều và dừng khi người bệnh không còn biểu hiện tan máu và giảm tiểu cầu miễn dịch;

– Rituximab truyền tĩnh mạch 375mg/ m2 da / tuần x 4 tuần;

– Cắt lách nếu điều trị nội khoa không đáp ứng.

b. Điều trị nhiễm trùng do suy giảm miễn dịch

– Kháng sinh, chống nấm, kháng virus;

– Có thể dự phòng bằng truyền globulin miễn dịch.

IV. TIÊU CHUẨN  ĐÁNH  GIÁ  ĐÁP  ỨNG  ĐIỀU  TRỊ  (theo  International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia – 2008)

4.1. Đáp ứng hoàn toàn

Số lượng lymphoxit máu ngoại vi < 4 G/L; Không còn hạch to (kìch thước > 1,5 cm); Không còn gan lách to; Không có triệu chứng B; Bạch cầu trung tính > 1,5 G/L; Hb > 110 G/L; Tiểu cầu > 100 G/L; Số lượng tế bào tủy trong giới hạn bính thường, dòng lympho giảm < 30% các tế bào có nhân trong tủy xương.

4.2. Đáp ứng một phần

Số lượng lymphoxit máu ngoại vi giảm > 50% so với trước điều trị; Kìch thước hạch giảm > 50% so với trước điều trị; Kìch thước gan lách giảm > 50% so với trước điều trị; Bạch cầu trung tính > 1,5 G/L; tiểu cầu > 100 G/L hoặc tăng > 50% so với trước; Huyết sắc tố > 110 G/L hoặc tăng > 50% so với trước điều trị; Dòng lympho xâm lấn tủy xương giảm tối thiểu 50% so với trước điều trị.

V. TIÊN LƯỢNG

Các yếu tố có giá trị tiên lượng trong Lơ xê mi kinh dòng lympho

Yếu tố tiên lượng tốt	Yếu tố tiên lượng xấu
Giai đoạn sớm theo Rai hoặc Binet	Giai đoạn muộn theo Rai hoặc Binet
Xâm lấn kiểu khe kẽ hoặc thành nốt của lympho B trong tủy xương	Xâm lấn kiểu lan tỏa của lympho B trong tủy xương
Thời gian tế bào lympho tăng gấp đôi > 12 tháng	Thời gian tế bào lympho tăng gấp đôi < 12 tháng
CD38 âm tính	CD38 dương tình
Đột      biến      các      gen      chuỗi      nặng immunoglobulin	Không  có  đột  biến  các  gen  chuỗi  nặng immunoglobulin
ZAP-70 âm tính	ZAP-70 dương tình
Del 13q14	Del 11q23
	Del 17p hoặc đột biến P53
	Tăng TNF-α, β2 microglobulin, LDH